中枢神经内分泌肽:黑皮质素系统

黑皮质素包括α-MSH、促肾上腺皮质激素(ACTH),这两者是前体POMC的裂解产物。POMC仅在脑干的孤束核和下丘脑弓状核表达。位于弓状核的POMC神经元与位于室旁核或其他下丘脑核团的表达MC4-R的神经元形成突触,参与对食欲、进食的调控。

生理情况下,当机体处于饥饿或能量缺乏状态时,弓状核POMC基因表达下降,进食量增多。而注射瘦素则可使POMC基因表达增加,进食量减少。实验发现,在弓状核神经元上 POMC mRNA和瘦素受体mRNA同时存在,后进一步证实,瘦素受体在POMC神经元表面表达。同时,注射黑皮质素受体拮抗剂可降低瘦素的作用效果。因此,证实瘦素可直接激动黑皮质素系统,并通过黑皮质素系统产生抑制进食的效果。

黑皮质素受体属于G蛋白耦联受体家族,下游与腺苷酸环化酶耦联。MC1-R主要分布在外周黑色素细胞上,主要调节皮肤的色素沉着。MC2-R 是ACTH受体,在肾上腺皮质高度表达,参与调节糖皮质激素的分泌,也表达于皮肤表皮,参与角质细胞的增殖。MC3-R主要表达于中枢神经系统,尤其是下丘脑腹内侧核、伏隔核和边缘系统密度最高,与阿片成瘾及一些精神疾病有关。MC5-R在外周广泛表达,包括一些外分泌、内分泌器官以及白色脂肪组织。

MC4-R在中枢神经系统分布广泛,包括皮质、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓。分布密度最高位于下丘脑、透明隔、伏隔核、新纹状体和导水管周围灰质等部位。MC4-R与调节食欲、进食量和能量消耗相关。生理状态下,瘦素水平升高时,可促进POMC表达,其裂解产物α-MSH也相应增加,与MC4-R结合后可抑制食欲,减少进食量。而持续在大鼠脑室内注射MC4-R拮抗剂HS014可刺激进食、使体重增加,但在终止注射HS014后大鼠则会出现进食量下降、体重减轻。而敲除MC4R基因小鼠则出现肥胖综合征:表现为食欲亢进、血浆胰岛素和血糖水平升高。

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