中枢神经内分泌肽:神经肽Y(NPY)

下丘脑弓状核有两组解剖学上截然不同的神经元,在维持能量平衡有相反的作用。一组神经元表达产生阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC),通过裂解生成多种生物活性肽,其中一种是α-促黑激素(melanocyte-stimulating hormone,α-MSH),这是一种减低食欲的神经肽,α-MSH通过激活4型黑皮质素受体(melanocortin receptor 4,MC4-R)来抑制食欲、增加能量消耗,。另一组神经元产生促进食欲的神经肽NPY和AgRP。AgRP通过作为MC4-R的反向激动剂而刺激食欲和减少代谢。因此POMC及NPY/AgRP神经元共同参与能量摄入、消耗的调节。在能量过剩的情况下,POMC神经元被激活,释放α-MSH并激活MC4-R,同时抑制NPY/AgRP系统,最终引起进食减少和能量消耗增加。相反,在能量缺乏的情况下,POMC神经元活性下降,NPY/AgRP神经元活性增加。

神经肽Y(NPY)含有36个氨基酸,主要在下丘脑弓状核合成。弓状核NPY神经元投射至邻近区域,如室旁核、背内侧核、穹隆周区、下丘脑外侧区及内侧视前区,这些区域的神经元在调节进食和能量消耗方面互相协调起作用。

NPY是目前所知最有效的促进食欲的因子。在啮齿动物、绵羊、猴子等哺乳动物身上发现,单剂量脑室内注射NPY即可刺激进食。数天内在室旁核重复注射NPY可导致持久的食欲过盛、体重增加以及显著的脂肪堆积。长期中枢注射NPY,可使乙酰辅酶A羧化酶活性增加,白色脂肪和肝脏的从头合成脂肪酸与甘油三酯合成增加。相反,在大鼠脑室内注射与NPY mRNA互补的反义寡核苷酸,可减少进食量和体重。

NPY受体有6种亚型:Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6。6种亚型中,Y1和Y5亚型与NPY促进食欲的作用最为密切。Y1受体拮抗剂可强有力地抑制NPY诱导的促进摄食的效应,Y1受体基因敲除小鼠不仅缺乏NPY诱导的促进摄食的效应,饥饿后再摄食行为也受到抑制。然而,部分Y1受体缺失动物仍可发展成轻度肥胖,其中机制尚不明确。Y5受体选择性激动剂可刺激进食,NPY Y5受体拮抗剂同样可抑制摄食,但并不影响NPY诱导的促进摄食的效应。NPY Y5受体缺失小鼠仍有较弱的NPY诱导的促进摄食的效应。

下丘脑合成NPY受多种因子调节。当机体处于负能量平衡,如饥饿、胰岛素依赖糖尿病、哺乳期、运动等代谢需求增加状态时,NPY基因表达上调,NPY合成和分泌增加。而当机体处于正能量平衡,如肥胖、饱腹等代谢需求降低时,瘦素水平升高,并抑制下丘脑NPY mRNA的表达。在大鼠身上发现,50%弓状核NPY神经元表达瘦素受体亚型ob-Rb,由此可知瘦素是直接作用于NPY神经元上来抑制NPY的基因表达。与瘦素类似,中枢注射胰岛素同样可抑制弓状核NPY基因表达。

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