恶液质神经内分泌肽治疗前景

生长激素释放肽

生长激素释放肽在肿瘤恶液质的治疗效果在啮齿类动物模型上被证实。尽管黑色素瘤裸鼠的血浆生长激素释放肽水平升高,注射外源性生长激素释放肽仍可部分逆转恶液质状态。但由于出现生长激素释放肽抵抗,与正常对照相比,促进摄食和增加体重效能在肿瘤负荷小鼠身上大大减弱。学者们也通过临床研究来评估生长激素释放肽在人类身上促进食欲和提高进食的效果:一个随机、安慰剂对照的交叉研究发现,与生理盐水对照组相比,给食欲减退的肿瘤患者使用生长激素释放肽冲击治疗,可显著增加进食量以及改善对食物的感觉。然而,生长激素释放肽半衰期较短(30分钟)以及需要静脉注射限制其作为治疗药物广泛使用。因此,一种新型口服生长激素释放肽类似物、生长激素促分泌素RC-1291,被开发用于肿瘤恶液质或厌食患者改善食欲以及增加肌肉量。RC-1291 Ⅰ期临床试验结果:健康志愿者每天1或2次口服,可看到剂量相关的体重增加效果,且没有剂量相关的副作用。然而在目标人群的临床疗效及副作用还有待进一步研究。

NPY

在人类恶液质中,尽管NPY系统也出现一定程度的功能障碍,但并不处于NPY缺乏的状态,因此NPY替代治疗在实际临床中似乎并不能阻止或逆转恶液质的发生。消耗性疾病患者的下丘脑NPY水平及活性尚缺乏数据,但食欲下降的肿瘤患者的血浆NPY水平与对照组相比则是显著下降。动物实验结果显示,有促进食欲的作用的醋酸甲地孕酮,可使下丘脑NPY水平提高,有望用于治疗人类厌食-恶液质综合征。

黑皮质素系统

在很多动物疾病模型,包括急性脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)注射、肿瘤、肾衰等,运用基因技术或者药物对MC4R进行阻滞可以明显减轻恶液质的程度。Scarlett及同事通过手术诱导小鼠心肌梗死而制作心源性恶液质模型,实验中发现,心肌梗死后野生型小鼠出现明显体重减轻、摄食减少,而MC4R基因敲除小鼠则无明显体重下降。另外一个恶液质动物模型,通过捆扎主动脉增加心脏后负荷而导致心室肥大,连续两周脑室内注射AgRP可使进食量增加及体重增加。长期对中枢MC4R阻滞可以起到保护作用,不会进一步发展为心源性恶液质,这提示MC4R拮抗剂可能是慢性心衰患者的一个可行的治疗策略。

临床前试验运用小分子、可外周注射的MC4R拮抗剂逆转或防止恶液质进一步进展,获得较满意的结果。最近,具有口服生物活性的MC4R拮抗剂被研发及在恶液质动物上测试。Weyermann等学者报告非肽类、选择性MC4R拮抗剂SNT207707 及SNT207858可透过血-脑屏障。口服这类化合物在健康小鼠可剂量依赖地增加进食量。

单克隆抗体治疗是另外一种有前景的抗恶液质的治疗策略。mAb1E8a是人MC4R选择性抗体,作为反向激动剂及非竞争性抑制剂,在大鼠脑室内急性注射可增加进食量和体重。慢性脑室内注射则可刺激食物消耗和增加脂肪量。mAb1E8a外周静脉注射可通过血-脑屏障,能有效增加进食。

5-HT

日本学者发现,注射生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor,GHS-R)抑制剂(D-Lys3) -GHRH-6可以使肿瘤负荷大鼠的厌食情况恶化。相反,口服5-HT2C受体的拮抗剂SB242084,可增加进食量。传统的日本草药Rikkunshito,通过阻滞5-HT受体可增加内源性酰化生长激素释放肽的分泌,改善食欲、增进胃肠动力、增加进食量、降低焦虑感、提高生活质量。而Rikkunshito促进食欲的效果则可被静脉注射(D-Lys3)-GHRH-6抑制,提示Rikkunshito是通过内源性酰化生长激素释放肽介导而起作用的。实验证明:Rikkunshito可增强生长激素释放肽与GHS-R的结合活性,从然减轻生长激素释放肽抵抗。Rikkunshito共包含43种化合物,其中的苍术素和苍术素醇,可显著增强生长激素释放肽与GHS-R的结合活性以及刺激下丘脑弓状核NPY神经元释放NPY。而其中的类黄酮成分:橘皮苷,可拮抗5-HT2B/2C受体,从而增加生长激素释放肽的分泌。Rikkunshito通过增加生长激素释放肽分泌和提高生长激素释放肽受体敏感性,有望用于治疗临床上肿瘤恶液质患者(图2-3-6)。

(杨燕宁 麦卓瑶 石汉平)

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