现正在研发或初上市的口服抗糖尿病药物

现正在研发或初上市的口服抗糖尿病药物尚有以下几类。

胰高血糖素样肽-1(GLP-Ⅰ)

类似物——exenatideGLP-1是肠道分泌的肠促胰岛素,具有刺激胰岛素分泌,加强胰岛素的生物合成;促使β细胞再生,抑制β细胞凋亡,抑制胰高血糖素的分泌,延缓胃排空和增加饱食感的作用。目前已上市的为exenatide:是通过模拟人肠促胰岛素的降血糖作用而发挥作用。可刺激糖尿病患者分泌胰岛素,并抑制餐后胰高血糖素的分泌。exenatide是第一个被美国FDA批准使用的肠道胰岛素类似物。副作用可出现恶心约10%,可随服用时间延长而减少;服磺脲类药物患者加用exenatide有发生间歇性低血糖的风险;严重肾脏疾病患者不宜使用该类制剂。

第二代胰岛素增敏剂

metaglidasen(Metadolex公司):与第一代噻唑烷二酮类(TZDs)不同,它是PPAR受体的选择性调节剂,而不像TZDs是PPAR全面的激动剂,metaglidasen和它的类似物能够直接调节与胰岛素敏感性相关的基因表达,因而不会出现增加体重和体液潴留。一般用量是200~400mg/d。metaglidasen的类似物有MBX-044。

PPARα/γ联合激动剂——tesaglitazar(Galida):是一种全新的PPAR联合激动剂glitazars家族中的一员,其激活PPARγ降低血糖,同时激活PPARγ的作用降低甘油三酯,升高HDL-C。PPARα激动剂会使体重增加,体液潴留。PPARα激动剂的耐受性普遍较好,可致肝损害。

高选择性二肽酰肽酶Ⅳ(DPP-4)

抑制剂——alogliptin 是通过抑制DPP-4活性而升高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度及其活作,从而刺激胰岛素分泌。

目前已上市的为sitagliptin(januvia,默克)于2006年10月17日美国FDA批准,一度为糖尿病治疗带来了曙光,但ADA指南制订者之一Nathan博士在2007年2月1日的《新英格兰医学杂志》中提出了质疑,认为DPP-Ⅳ抑制剂主要是抑制灭活GLP-1的作用而增加其浓度,而不是非常有效地降低血糖,可想而知这类药物在降低HbA1c水平方面疗效不会很高。而且该药的特异性有限,可能会产生很多意料之外的结果。

神经肽-Y(NPY)是DPP-Ⅳ最好的底物之一,可促进食欲的激素。NPY不仅存在于脑脊液作为中枢传导的神经递质,血浆中也有低浓度的NPY存在。已经证实,人类脂肪细胞可分泌NPY,并有其受体存在。NPY(1-36)可被DPP-Ⅳ降解为NPY(3-36),使之与受体的亲和力发生改变,与NPY受体YI(介导NPY发挥抗亲脂作用)亲和力减弱,与受体Y4和Y5亲和力增加。因此,2型糖尿病患者应用DPP-Ⅳ抑制剂(被用于降糖治疗),能影响NPY对脂代谢的调节作用。NPY在腹部皮下组织的旁分泌研究显示:NPY被脂肪组织衍生的DPP-Ⅳ所调节,而之前一直认为DPP-Ⅳ来源于血管内皮细胞。内源性腹部皮下组织衍生的DPP-Ⅳ在肥胖受试者体内减少,提示DPP-Ⅳ抑制剂可能会轻微减少腹部皮下组织的体积,这也解释了为什么2型糖尿病患者使用DPP-Ⅳ抑制剂可以减轻体重。相反,体瘦受试者的脂肪蓄积通过NPY的抗亲脂作用有所增加,正如我们以前观察到NPY会在体内胰岛素治疗中增加,这对高胰岛素血症有实际的临床意义。

阿那白滞素

该药是用于治疗风湿性关节炎的药物。白细胞介素-1B可导致2型糖尿病。瑞士科学家研究发现,阿那白滞素属于白细胞介素-1受体抑制剂,能阻止白细胞介素-1B发挥作用。科学家发现服用阿那白滞素的患者血糖水平降低,胰岛素分泌增多,同时机体系统性炎症反应减少,而这正是糖尿病并发症的致病因子。瑞士科学家认为,该药是一种很有前景的新型糖尿病治疗药物,该药物有望在3~5年内投放市场用于治疗2型糖尿病。该药的不良反应很少。

选择性大麻碱受体CBI阻滞剂

rimonabant (acomplia),作用于内大麻素系统,能降低HbA1c,调节异常血脂,控制高血压,减轻体重和腰围等。

磷酸烯丙酮酸羧基酶

科学家发现该酶能抑制体内生成葡萄糖代谢通路的一个关键酶,避免葡萄糖生成过多,为治疗糖尿病另辟了一条途径。如果能研制一种改变这种关键酶活性的化合物,防止2型糖尿病患者肝脏中生成葡萄糖过多,从而达到治疗和控制2型糖尿病的目的。

淀粉不溶素(amylin)类似物

人淀粉不溶素为人37个氨基酸组成的神经内分泌激素,与胰岛素一起由胰岛β细胞分泌,通过延缓胃排空、减少血浆胰高血糖素和增加饱食感影响糖代谢,降低餐后血糖。已上市的药物为普兰林肽(pramlintide),普兰林肽是β细胞激素胰淀素的合成类似物,目前,普兰林肽获得作为胰岛素的辅助治疗在美国使用。普兰林肽在餐前皮下给药,可延缓胃排空,抑制血糖依赖型胰高血糖素的产生,且主要是降低餐后血糖。临床研究中发现普兰林肽可降低HbA1c约0. 5%~0. 7%。由于是在餐前注射,其主要的临床副作用为胃肠道反应,试验中近30%的治疗者出现恶心,治疗6个月后伴体重下降1~1. 5kg,体重下降的部分原因可能是胃肠道副作用。

PKCe

最近澳大利亚Garvan糖尿病联络部的Trevor Biden副教授和Carsten Schmitz-Peiffer博士发现了一种称为“PKCepsilon”(PKCe)的酶,该酶在有糖尿病和缺乏胰岛素时具有活性。缺乏PKCe可恢复胰腺生成胰岛素的能力,阻断PKCe虽不能阻止胰岛素抵抗的发生,但可通过恢复胰腺功能而加以弥补。通过这种方式调控胰岛素的生成是目前靶向胰腺的治疗药物的一大进展。在糖尿病研究领域,这是一项突破性的发现。

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