恶液质状态下泛素-蛋白酶体系统的上游调节通路

恶液质状态下包括宿主本身以及疾病因素均可通过各自信号通路对泛素-蛋白酶体系统产生上调作用。PIF是一种分子量为24 000的糖蛋白,最初是在MAC16小鼠恶液质模型中分离出来的。后来研究发现肿瘤恶液质患者的尿液中也具有这种物质,且与患者体重下降呈正相关,而在非恶液质诱导型肿瘤患者检测不到。PIF唯一来源即为肿瘤本身,在患者或者动物模型血液中循环,经尿液排出。小鼠静脉注射PIF后可引起明显的体重下降,且主要是瘦体组织的减少,食欲则不受影响。体外和体内实验均证实了PIF处理后,泛素-蛋白酶体系统中E214k、C9亚基、20Sα亚单位、19S调节蛋白的ATP酶亚单位均表达增加,提示PIF可以激活UPS,导致恶液质的发生。双链RNA依赖的蛋白激酶(double-stranded RNA-dependent protein kinase,PKR)是其中的一个关键激酶,激活后一方面磷酸化eIF-2α,抑制蛋白质合成,另一方面则通过活化磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)。后者催化膜磷脂(phospholipid)转化为花生四烯酸(arachidonic acid,AA),然后通过线粒体或者蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)途径增加活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的产生。核因子κB激酶抑制剂(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IKK)被激活,使得IκB(inhibitory κB)与NF-κB(nuclear factor κB)分离,接着NF-κB入核,使得肌肉特异性Atrogin-1和MuRF-1基因转录增加,参与蛋白降解过程。表达持续活化状态IKKβ的转基因小鼠体重丢失明显,肌组织MuRF-1、蛋白酶体亚基C2和C9表达明显增加。IKK抑制剂则可以保护荷瘤小鼠的体重丢失。除PIF外,其他的已被证实在恶液质发病中起重要作用的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、TNF-α也是通过上述相同的途径激活UPS,最终引起肌组织蛋白的降解(图2-8-3)。

泛素蛋白酶体调节通路及可能治疗靶点

图2-8-3 泛素蛋白酶体调节通路及可能治疗靶点

MAPK,mitogen-activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶;15-HETE,15-羟基二十碳四烯酸;Thal,沙利度胺;15-LOX,15-脂氧合酶

糖皮质激素(glucocorticoids,GC)所致的肌肉消耗则与Akt/Foxo信号相关。GC可以通过上调Myostatin的表达来抑制PI3K/Akt通路的活化,转录因子Foxo激活并发挥相应的生物学作用。过表达Foxo1的转基因小鼠体重及骨骼肌质量均下降,肌管蛋白和肌纤维降解增加,同时伴有Myostatin 和Atrogin-1表达上调。此外,Foxo还可以通过对自噬和蛋白合成的调节参与恶液质的发生。而在败血症大鼠模型中,GC可能通过上调转录因子C/ EBPβ和δ从而促进泛素、C3和E214k 基因表达而激活UPS。最近发现C/EBPβ在肺癌恶液质小鼠中起着关键作用,当被p38βMAPK磷酸化后,可以促进泛素连接酶akaE3α-Ⅱ(UBR2)的转录翻译。IL-6 和UPS在恶液质的关系目前尚不明确,过表达IL-6的转基因小鼠可以引起骨骼肌萎缩,泛素和组织蛋白酶表达上调。但是IL-6静脉注射时,泛素的表达则不受影响。目前仅有证据表明IL-6导致的恶液质与蛋白酶体和溶酶体激活相关,具体机制尚待研究。当然,PIF、AngⅡ、TNF-α、IL-6以及包括IFN-γ在内,互相之间也有复杂的调节与被调节。其下游的靶蛋白也不仅仅只有泛素-蛋白酶体系统组成成分,也可通过对蛋白合成的调节参与恶液质发病。有研究发现在小鼠肿瘤和失用骨骼肌消耗模型中,mERG1a(ether-a-go-go related gene)钾离子通道表达上调,其机制与激活下游泛素-蛋白酶体系统有关。

最近研究发现泛素除了为蛋白酶体提供特异性标记信号外,还参与了蛋白质、蛋白聚合物以及细胞器的选择性自噬和内溶酶体降解。肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)在小鼠去神经和肿瘤恶液质模型中高表达,蛋白酶体途径和溶酶体途径的标志物MAFbx、MuRF-1、Beclin 1、LC3 和GABARAPL1均增高。而当给予TRAF6抑制剂或者骨骼肌特异性沉默TRAF6后,小鼠恶液质得到明显改善,UPS活性降低,自噬小体形成减少。Cosper PF等报道肿瘤恶液质时,C26小鼠心肌细胞体积缩小,肌蛋白含量减少。然而UPS并未上调,自噬途径标志物Cathepsin L、Beclin和LC3 (microtubule-associated protein 1 light chain 3)表达增加。TRAF6本身具有靶蛋白Lysine-63的泛素连接酶活性,推测其在恶液质骨骼肌萎缩过程中,可通过与p62和Beclin 1的相互作用共同协调泛素蛋白酶和自噬溶酶体的激活。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14308.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学