恶液质状态下的泛素-蛋白酶体系统

各种原因所造成的恶液质状态下,泛素-蛋白酶体的过度活化受到了广泛关注。早在1998年就有学者通过I125示踪技术发现大鼠急性糖尿病模型的骨骼肌提取物中,泛素与靶蛋白的连接速率较正常对照增加了40%~50%,泛素酶E214K和E3α的mRNA升高两倍。在肿瘤恶液质以及败血症模型中,亦观察到相似的结果,且给予E3α竞争性抑制剂后可以显著降低连接速率。随着技术的进步,各种转基因动物的出现进一步证实了泛素蛋白酶体途径参与恶液质发病。通过对大鼠制动模型内侧腓肠肌的基因表达分析,并在悬吊和去神经模型中进一步证实,Bodine SC等发现MAFbx和MuRF-1在这三种肌肉萎缩状态下表达均上调。给予IL-1和糖皮质激素处理后,基因表达增加超过10倍。体外C2C12肌管中过表达MAFbx后,纤维直径明显减小。切断坐骨神经后,与野生型小鼠相比,MAFbx和MuRF-1基因敲除小鼠腓肠肌质量下降减少。

而另一个研究小组利用cDNA文库克隆了Atrogin-1基因。该基因仅在横纹肌中特异性表达,且当大鼠处于恶液质诱导状态如禁食、制动、肾脏切除术后尿毒症、急性糖尿病以及接种Yoshida腹腔积液型肝癌细胞后,该基因表达显著上调,因而得名。Atrogin-1/MAFbx编码蛋白质含有F-Box结构域,属泛素连接酶E3中SCF(SKP1-CUL1-F-box)家族成员之一,该家族作用靶蛋白包括细胞周期依赖性蛋白激酶(cycling-dependent kinase,CDK)及其基因转录的调节物,对细胞大小、增殖和生存发挥作用。有学者认为,肌原纤维必须首先在钙调降解系统作用下分解为肌浆球蛋白和肌钙蛋白后,才能进入泛素-蛋白酶体途径被分解为氨基酸。新近有研究发现,泛素连接酶E3在肌组织中的底物除了上述肌原纤维蛋白外,肌动蛋白(actin)同样经泛素途径被降解,且与MuRF-1表达有关(图2-8-2)。

泛素蛋白酶体系统组成及其对肌原纤维降解过程

图2-8-2 泛素蛋白酶体系统组成及其对肌原纤维降解过程

Khal J等对28例受试者(10例无肿瘤对照,5例肿瘤不伴体重下降,13例肿瘤伴体重下降)腹直肌标本取样,发现与无体重下降者相比,体重下降患者蛋白酶体C2和C5 mRNA水平升高3倍,且在下降达12%~19%时达到最高峰。而蛋白酶体20Sα亚基和泛素结合酶E214k表现出相同的变化规律。但是对体重丢失不足10%肺癌患者研究发现,泛素-蛋白酶体系统表达并未上调,溶酶体途径中的组织蛋白酶B(cathepsin B)表达反而增加。同样在MAC16小鼠恶液质模型上,当体重丢失小于10%时也没有观察到蛋白降解的变化,一旦体重丢失超过30%,蛋白质降解进行性增加。恶液质发病过程中,蛋白质的丢失早期可能是蛋白合成减少起主要作用。而随着疾病进展,泛素-蛋白酶体系统所致的蛋白质分解起主导作用。

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