抗氧化剂与恶液质

病例与思考

患者,男,65岁。因“左侧舌部疼痛3个月”入院。入院查体:舌左缘舌根处可见一大小约3cm×1.5cm新生物,表面突起约0.3cm,表面见溃疡,有触痛。予新生物活检,病理结果示:(舌背)高分化鳞状细胞癌。辅助检查:血常规、肝肾功能大致正常。自诉进食疼痛影响摄入量,进食少渣流质饮食为主,每日进食量大概600kcal。发病期间体重减轻6kg,入院后测身高1.57m,体重为50kg。诊断:舌高分化鳞状细胞癌。拟行择期手术治疗,术后拟行同步放、化疗。

  1. 该患者术前是否需要进行营养支持治疗?
  2. 根据目前的证据,该患者在进行同步放、化疗期间是否推荐使用抗氧化剂?
  3. 根据目前的证据,放、化疗期间推荐使用的抗氧化剂的种类与剂量如何把握?

抗氧化剂对肿瘤的发生及发展一直是学界关注的热点之一。最近十多年,国外学者就氧化损伤对肿瘤恶液质的影响做了深入的探讨。认为机体在荷瘤状态下,肿瘤组织释放的炎性因子,或是由于机体淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞对癌细胞作出免疫应答后释放的促炎因子,如IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α等,加速恶液质的发生,而恶液质又会加重体内异常的代谢改变,从而形成恶性循环。氧化损伤伴随着恶液质的全过程。因此,抗氧化剂的使用是否能令恶液质患者获益这一问题引发学界的关注。

肿瘤与氧化损伤

现有的资料表明氧化损伤参与了肿瘤发生和发展的过程,而荷瘤本身又会加重机体的氧化损伤。人体每天都在产生活性氧和自由基。活性氧是指氧的代谢产物和含氧的反应产物,包括氧自由基和非自由基活性氧物质。例如超氧负离子、羟基自由基、过氧化氢等,在正常情况下,机体能通过多种途径将它们清除。因此,体内的氧化与抗氧化系统通常处于一种动态平衡的状态。当氧自由基生成过多,抗氧化剂的活性下降或水平较低时,机体处于过度氧负荷的情况下,氧自由基会导致基因突变。Irani等发现在原癌基因ras致癌的成纤维细胞中超氧负离子水平显著增高,他们认为,超氧负离子在高浓度时会使细胞生长失控,最终引发癌变。氧自由基与DNA分子结合之后,形成具有氧化损伤作用的产物:8-羟基(脱氧)鸟嘌呤(8-OHdG)。此产物能导致DNA的GC和TA易位,这种易位被证实能激活癌基因ras。同样地,氧自由基也能导致抑癌基因P53的GC和TA易位,形成突变型的P53,最终导致抑癌作用消失。其次,羟基自由基能诱导DNA单/双链断裂、染色体畸变,直接损伤DNA链。如果损伤的DNA未能及时修复或被错误修复,则会造成突变,导致遗传信息的改变,从而启动肿瘤的发生。氧自由基还能促进癌细胞的克隆扩增,有研究表明自由基能促进化学致癌剂启动的癌细胞增殖。除此以外,氧自由基对蛋白质的损伤往往是不可逆的,会导致蛋白质不能折叠,使氨基酸氧化、脱羧、脱氨,并造成其结构损伤。损伤的蛋白质不断地加成反应形成多聚物,造成更大范围的损伤。活性氧自由基还会启动脂质过氧化反应,使细胞膜的有序结构扭曲紊乱,镶嵌于膜中的蛋白分子与多糖可因移位或受过氧化损伤而失活,导致信息传递的功能障碍。因此,氧自由基对核酸、蛋白质、脂肪的损伤,以及对细胞因子的异常编码等都参与了细胞、组织癌变的过程(图14-7-1)。

氧化损伤与恶液质

多项动物实验提示,宿主在恶液质的状态下释放的TNF-α会促进氧自由基与NO合酶的产生,而抗氧化剂如α-生育酚或NO合酶抑制剂L-硝基精氨酸能阻止该过程的发生。在给大鼠注射TNF-α后,检测到体内氧自由基及IL-6水平增高,肌肉降解速度加快。机体90%以上的氧消耗与线粒体相关,线粒体也是产生氧自由基的主要场所。正常情况下,机体的抗氧化酶系统具有自身清除氧自由基的能力。然而,荷瘤状态下,线粒体功能下降,未能及时清除氧自由基,使其不断累积,诱导恶液质的发生。再者,线粒体在功能缺陷的情况下产生的NO,反过来会加重线粒体的损伤。人群干预研究指出,肿瘤患者体内谷氨酸水平增高,间接导致肌肉内谷氨酸及谷胱甘肽水平降低,可能参与了肌肉蛋白质分解,体重下降的过程。而肿瘤引起的食欲下降、恶心、呕吐导致的能量摄入减少;必须通过外源性补充,此过程会加速氧自由基的产生。此外,抗肿瘤治疗中的放疗及化疗产生的细胞毒作用,很大程度上是通过氧化损伤途径杀灭癌细胞。概括来说,氧化损伤促进恶液质的发生与发展,恶液质又会加速体内氧化损伤的过程。有学者指出,抗氧化剂或许是打破这个恶性循环的重要干预手段之一。

抗氧化剂参与癌变的过程

图14-7-1 抗氧化剂参与癌变的过程

抗氧化剂的概述

抗氧化剂是指具有阻断自由基链反应中链引发和链增长的过程,并能清除氧自由基的一类化合物。在生理上,抗氧化剂包括抗氧化酶、内源性抗氧化剂与外源性抗氧化剂。而根据抗氧化剂不同的特点可以分为酶类抗氧化剂:超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase,GR);非酶类抗氧化剂:谷胱甘肽、尿酸、铜蓝蛋白、维生素A、维生素C、维生素E、类胡萝卜素等。也可以分为水溶性抗氧化剂:维生素C、谷胱甘肽、吲哚类化合物、尿酸、儿茶酚类等;脂溶性抗氧化剂:维生素A、E、维生素D、类胡萝卜素等。还可以分为捕获型抗氧化剂:SOD、CAT、GSH-Px等;断裂型生物抗氧化剂:维生素C、维生素E、多元酚类化合物等。除此以外,体内具有抗氧化作用的物质还有很多,如辅酶Q、褪黑素、胆红素;构成抗氧化酶系成分的必需微量元素如铜、锌、锰、硒;以及多种植物化学物,如大豆异黄酮、银杏黄酮苷、茶多酚、花青素、大蒜中的含硫有机物等(见表14-7-1)。

表14-7-1 抗氧化剂预防肿瘤的作用机制

抗氧化剂预防肿瘤的作用机制

抗氧化剂对肿瘤的影响

Pathak等将136名Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌的患者随机分为两组,治疗组在接受化疗(紫杉醇、卡铂)的同时服用VitC(6100mg/d),VitE(1050mg/d),β-胡萝卜素(60mg/d)。结果提示两组的完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、中位生存期以及对化疗药物毒性的影响等指标均无统计学差异。Lissoni等对250名患实体肿瘤合并远处转移的一项研究指出:褪黑素能有效减轻由化疗药物引起的毒副作用,并能提高PR、CR以及1年生存率。该作者的另一项针对100名患非小细胞肺癌合并远处转移的患者进行的研究也获得相似结论。治疗组患者在接受顺铂与依托泊苷化疗同时服用20mg褪黑素,其5年生存率高于对照组,治疗组患者的肿瘤缩小也较对照组明显。褪黑素还能减轻由化疗引起的神经毒性、体重减轻、乏力、骨髓抑制等毒性反应。Smyth等将151名接受顺铂化疗的卵巢癌患者(Ⅰ~Ⅳ期)随机分为两组,治疗组同时加用谷胱甘肽注射液(3g/m2,每周3次),对照组使用安慰剂。结果提示治疗组患者生活质量高于对照组,谷胱甘肽能减轻化疗引起的各种毒副作用。然而两组对化疗的治疗反应无显著差异。Fujimoto等早年对207名手术后的胃癌患者进行了一项随机对照研究,治疗组在化疗同时使用谷胱甘肽注射液(30mg/kg),结果提示:谷胱甘肽对分期为Ⅲ、Ⅳ期的胃癌患者能提高生存期,然而对分期为Ⅰ、Ⅱ期的患者无影响,对总的生存期也无影响。

表14-7-2 富含抗氧化剂的补充剂对肿瘤恶液质患者的影响

富含抗氧化剂的补充剂对肿瘤恶液质患者的影响

抗氧化剂在恶液质中的应用

意大利学者Giovanni在关于抗氧化剂对恶液质的作用这方面做了大量的研究工作。他和他的团队近十多年进行了多项相关专题的随机对照研究。早期的一项小样本(44名研究对象)的Ⅱ期临床试验,给肿瘤恶液质患者补充富含多酚的膳食(多酚含量为400mg/d),抗氧化剂(α-硫辛酸300mg/d、羧甲半胱氨酸赖氨酸盐2.7g/d、维生素E 400mg/d、维生素A 30 000IU/d、维生素C 500mg/d),西乐葆200mg/d,富含EPA的肠内营养液(EPA 1.1g,DHA 0.46g)。在补充1个月、2个月和4个月后检测各项相关指标。结果显示,营养干预4月后体重及去脂体重显著增加,食欲较前改善;炎性因子如IL-6、TNF-α水平较前降低。该作者随后进行Ⅲ期临床试验,将332名肿瘤恶液质患者随机分为五组,在给予上述复合补充剂为基础后,分别给予甲地孕酮(500mg/d),口服EPA,L-肉毒碱(4g/d),沙利度胺(200mg/d),以及包含上述4种物质的补充剂。结果显示,基础复合补充剂联合上述4种补充剂获得的结果最为令人欣喜,去脂体重增加,炎性因子IL-6浓度降低,格拉斯哥预后评分降低。提示抗氧化剂参与下调炎性反应,有助改善恶液质相关的食欲下降与体重减轻的症状(表14-7-2)。

总而言之,关于氧化损伤在恶液质发生与发展过程中的作用机制尚不明确,而相应的临床干预研究报道也并不多。因此,针对恶液质患者是否应该常规补充抗氧化剂(种类的选择、剂量的把握、使用的时机)等问题仍需进一步的探讨。(区俊文)

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