恶液质引起的恶心、呕吐

病例与思考

患者,女性,54岁,因胃部不适伴消瘦半年余,恶心、呕吐1周入院,患者半年前即出现胃部不适,表现为进食后饱胀感,伴有轻度恶心,间断反酸,无明显呕吐,未在意,近1周上述症状进行性加重,出现进食后恶心,呕吐,呕吐物为胃内容物,伴有明显酸臭,多为隔夜食物,伴有发热,体温最高38.5℃,腹部压痛,无肌紧张及反跳痛,半年前体重约为62kg,现体重为40kg左右,乏力明显,行走困难,每天卧床时间超过KPS评分30分。查体:身高160cm,中度贫血貌,眼球凹陷,眼周肌肉及脂肪基本消失,皮肤黏膜苍白,皮下脂肪几乎消失,口唇及皮肤干燥,蛙状腹,全身肌肉明显减少,双下肢明显可凹性水肿。胃部CT提示幽门部可见巨大肿物,胃明显扩张,胃镜提示胃癌伴有幽门梗阻。肝功能提示白蛋白20g/L,胆碱酯酶2000U/ml,肾功尿素氮、肌酐明显下降,K+ 2.8mmol/L,Na+120mmol/L,血常规提示白细胞总数及中性粒细胞计数偏高。

  1. 请针对患者目前病情,作出营养评估,该患者是否处于恶液质状态?
  2. 该患者恶心、呕吐的原因与其恶心、呕吐相关的通路是什么?
  3. 针对该患者恶心、呕吐,你应选择怎样的治疗方案?

概述

恶心、呕吐是肿瘤恶液质患者常见的临床症状,呕吐是机体较为复杂的反射动作,其过程可分为三个阶段,恶心、干呕、呕吐。在晚期肿瘤患者,恶心、呕吐是短期生存的预测因子,临床上,恶心、呕吐常常相伴发生,但部分患者也可单独出现恶心、干呕或呕吐。

恶心(nausea),是一种内脏不适感,可以伴或无呕吐,患者有将胃内容物经口吐出的感觉,常常会伴有头晕、心动过速,流涎增多等迷走神经兴奋症状,常常为呕吐的前兆。此时,近端胃部松弛,小肠开始强烈收缩,此过程是由迷走神经和乙酰胆碱介导。干呕时膈肌、腹肌同时收缩,但内容物不排出,干呕先于呕吐,有时可持续时间较长。呕吐(vomiting)是指通过膈肌、腹部肌肉收缩,并在胃的强烈收缩运动下,使胃内容物或一部分小肠内容物不由自主地经口排出的过程。

剧烈的干呕和呕吐可导致食管撕裂,术后切口裂开,眼内出血等并发症,长期呕吐的患者常常会出现厌食、脱水、电解质紊乱、酸碱失衡、营养不良等,进一步加重患者恶液质状态,同时上述症状会进一步促进恶心、呕吐的发生,使患者抗肿瘤治疗依从性降低,治疗中断或延误,严重影响患者的生存质量,缩短患者的生存期,因此,对肿瘤患者恶心、呕吐的认识是十分必要的。

病因

引起肿瘤患者恶心、呕吐的原因很多,按照发病机制分为以下几类:

全身性因素呕吐

1. 副肿瘤综合征:一部分肿瘤的产物(包括异位激素)可以引起异常的免疫反应,或其他不明原因,可引起内分泌、神经、消化、肾脏等系统发生病变,从而也可影响呕吐中枢,引发恶心、呕吐。

2. 全身多系统代谢紊乱:对于恶液质患者,大约有一半以上患者出现恶心、呕吐。肿瘤可侵及多个系统,由于长期消耗,恶液质状态,患者可出现电解质紊乱、酸碱平衡失调、肾功能不全、尿毒症、肝功能不全、肝性脑病、低血糖等情况,均可引发恶心、呕吐。

3. 治疗相关因素:肿瘤患者常常接受放射治疗及化学治疗。放疗可引起继发性脑水肿、颅内压增高,放射线可损伤胃肠道黏膜,从而引起恶心、呕吐。抗癌药物引起胃肠道黏膜损伤,同时,化疗药物可直接兴奋呕吐中枢,导致恶心、呕吐。晚期肿瘤患者,应用阿片类止痛药物可刺激中枢化学感受器,诱发恶心、呕吐。

4. 精神因素:神经性呕吐又称心因性呕吐。以反复发作的呕吐为特征,无器质性病变作为基础,常与心理社会因素有关,多发生于不愉快的环境或心理紧张的情况下,呈反复不自主的呕吐发作,一般发生在进食完毕后,突然出现喷射状呕吐,无明显恶心及其他不适,不影响食欲,呕吐后可进食,体重多不减轻,无内分泌紊乱现象,常具有癔病性性格。在恶液质患者中,神经性呕吐常常是与躯体因素同时存在的,进一步加重患者的恶液质状态。

局部原因引起反射性呕吐

1. 颅内肿瘤及感染:颅内原发性肿瘤与继发性肿瘤以及感染等均可导致颅内压升高,出现恶心、呕吐。

2. 肿瘤刺激咽部及内耳平衡系统:如鼻咽部原发肿瘤或其他部位肿瘤累及咽部及内耳平衡系统,从而引起恶心、呕吐。

3. 膈肌、胃肠道受累:无论原发或继发性肿瘤,累及至膈肌、胃肠道,引起幽门梗阻、胃潴留、十二指肠淤滞、肠道梗阻,从而出现恶心、呕吐。

4. 肝胆胰腺及腹腔受累:肿瘤累及肝脏、胆道、胰腺时,可出现急性肝功能改变、肝破裂、胆道出血、急性胰腺炎、急性腹膜炎或者癌性腹膜炎,腹部淋巴结肿大,压迫胃肠道,引起继发性胃肠道梗阻,均可出现恶心、呕吐。

5. 其他:肾脏原发肿瘤或转移癌可引起肾脏疾病,盆腔可出现盆腔炎,眼部受累可引起眼压增高,均可出现恶心、呕吐。

发生机制

恶心呕吐反射的形成与分期

呕吐是复杂的反射活动,可分为三个阶段:恶心、干呕、呕吐。按时间动作的先后又可分为呕吐前期和呕吐期。

一、三个阶段

(1) 恶心:常伴随皮肤苍白、瞳孔散大、心动过速、出汗、唾液分泌增加等迷走神经兴奋症状。胃张力及蠕动均降低,十二指肠张力升高,蠕动增强,十二指肠内容物进入胃内。

(2) 干呕:发生在恶心之后,腹肌、膈肌同时收缩、胃窦部收缩,内容物不排出。

(3) 呕吐:是胃部及腹肌胸部肌肉的持续收缩,贲门开放,腹压增高,使胃内容物经口急速、强烈地排出体外,是不受意志控制的反射活动。

二、 呕吐反射的分期

(1) 呕吐前期:又称为前驱期,以恶心为主要表现,常常伴有冷汗、皮肤黏膜血管收缩以及唾液分泌增加、心率加快等交感神经及副交感神经兴奋症状。即将进入呕吐期时,迷走神经兴奋,释放血管活性肠肽等物质,使食管及贲门松弛,为呕吐做准备。

(2) 呕吐期:呕吐期为反射中枢通过躯体和内脏两条途径传入平滑肌和骨骼肌,从而两种肌肉协调收缩,完成呕吐过程。首先是胃体松弛,近端小肠逆向蠕动,产生胃肠运动;其后膈肌、胸壁肌及腹肌阵发性的有节奏的收缩,产生干呕,此时,无胃肠内容物的呕出。当腹肌强有力的持续收缩,引起腹内压明显增高,使胃和小肠内容物经食管进入口腔,排出体外。

呕吐大多数先有恶心出现,但恶心却不一定都发展成呕吐,恶心是一种感觉,呕吐则是恶心达到一定程度触发的运动。

通路、递质及呕吐中枢

一、恶心、呕吐通路

机体主要四条神经传入通路参与恶心、呕吐的发生,如图5-5-1所示。

呕吐反射途径简图

图5-5-1 呕吐反射途径简图

(1) 第一条通路是内脏感受器传入:主要是由位于胃、空肠、回肠的腹腔的化学感受器和机械感受器。机械感受器为张力感受器,接受胃肠道的收缩、扩张等信号,通过释放神经递质,如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等,兴奋迷走神经及交感神经传入化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)和呕吐中枢(vomiting center,VC)。化学感受器感受肠道内的毒素及局部药物刺激等信号,传入CTZ和VC,目前认为此两种感受器传入通路是相同的。此外,咽部、胆总管、腹膜等部分受到机械或化学刺激,可兴奋相应的感受器,而后兴奋迷走神经和交感神经传入CTZ及VC,引起呕吐反射。

(2) 第二条通路是经过前庭迷路系统通过CTZ区传入呕吐中枢。前庭迷路系统是运动刺激引起呕吐的基础,同时,由于手术、迷路系统肿物、继发感染或者射线的影响等均可通过刺激小脑H1、M受体此通路传入呕吐中枢。阿片类药物可通过改变前庭神经的敏感性,导致运动诱发呕吐。

(3) 第三条通路来自大脑高级中枢,如大脑皮质、边缘区等。视觉、嗅觉、味觉、疼痛、低血压、缺氧、颅内压增高等通过此通路传入呕吐中枢。

(4) 第四条通路为来自于脑干的化学感受器触发区(CTZ),可以将血液或脑脊液内的毒素变化、麻醉性镇痛药、强心苷、麦角制剂、电解质紊乱、酸中毒、尿毒症等刺激传入呕吐中枢。

二、递质

参与呕吐的神经递质包括:组胺、乙酰胆碱、多巴胺、5-HT、γ氨基丁酸以及P物质及大麻素等。5-HT与5-HT3受体结合导致恶心、呕吐,P物质与神经激肽-1(neurokinin-1,NK-1)受体结合导致恶心、呕吐。目前常用的止吐药物大多数是通过阻断相应神经递质的受体来发挥作用,近年来,临床上使用较为广泛的是5-HT3拮抗剂和NK-1拮抗剂。不同的神经递质与不同类型的恶心、呕吐发生有关。5-HT多与放化疗所致的急性呕吐有关,P物质与化疗所致的急性和延迟性呕吐有关,而多巴胺多与化疗所致的急性恶心、呕吐以及阿片类药物所致的恶心、呕吐有关。

三、呕吐中枢

指脑干内参与控制呕吐的所有神经核团,位于延髓,主要有最后区、孤束核、迷走神经背核,以及从孤束核到腹外侧区的弓状结构。其中,最后区、孤束核和迷走神经背核组成一个功能单元,被称为迷走神经背核复合体(dorsal vagal complex,DVC)。现代研究普遍认为DVC是运动病与化学药物等诱发恶心、呕吐的主要作用部位。其他核团还包括支配心脏及消化道迷走运动神经元的迷走神经背侧运动核和疑核,调节呼吸作用及膈神经的背侧、腹侧呼吸核群以及延髓外侧网状核。传入信息可能在孤束核经过整合后进行输出,引发呕吐。目前认为,在DVC存在大量可能在呕吐机制中起着重要作用的神经递质受体,包括5-HT3受体、多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor,D2R)、神经激肽-1(NK-1)受体等,起与相应的神经递质结合,发挥其致吐作用。同时,前庭及迷走神经末梢在此,这些神经末梢的神经递质多为胆碱、谷氨酸和5-羟色胺,这些递质和受体可能与晕动引发的呕吐反射紧密相关。

恶心、呕吐的评估

对于恶心、呕吐的评估方法,目前没有统一的方法,有很多评估工具。以下简单介绍常用的评估方法。

1. 症状困扰评估量表(Symptom distress scale,SDS):是20世纪80年代由MaCorkle和Yuong设计的评估恶心呕吐的工具,评估恶心呕吐相关症状困扰的程度。项目包括了对患者睡眠、精神状态、疲倦、食欲、恶心、胃肠道活动情况、疼痛、活动程度、注意力、外观、呼吸情况及咳嗽程度的评估。

2. WHO制定的抗癌药物急性、亚急性毒性反应标准:毒性分为0~4级,0级,无恶心;1级,有恶心;2级,暂时呕吐;3级,呕吐需治疗;4级,难控制呕吐。

3. 莫洛评估表(morrow assessment of nausea and emesis):主要是对预期性恶心、预期性呕吐、治疗后恶心治疗后呕吐进行评估。应用独立性问题作为评估。每个问题4分,最高分表示每次均发生,最低分表示一直未发生,每种项目持续的时间由患者恶心呕吐持续的时间来度量。此外,对于每种反应,应用6分制来评估,6分表示无法忍受。同时对患者既往恶心呕吐经历进行评估,同样以6分制评价,用来了解患者发生最差的经历发生的时间。

临床特点

不同原因导致的恶心、呕吐有各自特点。

呕吐时间

(1) 晨起呕吐,多见于晚期肿瘤引起的脑转移并发颅内压增高、肾脏功能衰竭所致,部分鼻咽部肿瘤可以刺激咽部,引起晨起恶心、干呕。

(2) 胃肠道肿瘤引起幽门梗阻、肠梗阻等常表现为夜间恶心、呕吐。

(3) 进食后马上发生的恶心、呕吐常见于肿瘤累及幽门或精神性因素所致。餐后很久或餐后才出现的呕吐常见于胃、肠或肠系膜等部位存在肿瘤压迫或阻塞。

呕吐的方式及伴随症状

颅内肿瘤造成颅内高压所致的呕吐多为喷射性,恶心不明显,与饮食无关,常伴有不同程度脑神经损害,头痛较剧烈,呕吐后头痛可暂时减轻。此外,由于肿瘤侵犯眼部,眼压增高,或第Ⅷ对脑神经受累患者呕吐也为喷射样。

肿瘤直接侵犯或压迫幽门,引起幽门梗阻,患者多为迟发性恶心、呕吐,常呈喷射性,呕吐物常为隔夜食,有腐败味,不含有胆汁,伴有上腹部不适,胀痛。

十二指肠部位肿瘤累及或者压迫也表现为迟发性呕吐,伴有恶心,呕吐物多为胃内容物,可伴有呕血,可伴间歇性腹痛,发热、消瘦、乏力等症状,且腹痛的性质与体位无明显关系。

肿瘤累及肠道者常会出现肠梗阻,患者恶心、呕吐为反复性,较为剧烈,患者早期呕吐物多为食物、胃液或胆汁等,其后可出现胆汁样液体,逐渐呈棕褐色或浅绿色,晚期则可出现类粪质,伴有恶臭。常伴腹痛和肛门排气、排便停止,呕吐后腹痛无明显缓解。

治疗相关恶心呕吐的临床特点

(1) 放疗所致恶心呕吐:

放疗的患者常于治疗后出现恶心、呕吐,其发生率与放射线照射的部位,范围以及射线的剂量有很大关系(表5-5-1)。研究表明,常规剂量对上腹部肿瘤进行放射治疗(20Gy),大约有近一半的患者在2~3周出现恶心、呕吐。而用常规剂量对患者全身放射治疗时,约有90%的患者放疗后马上出现恶心、呕吐症状。同样,对患者采取大剂量放射治疗时,出现恶心、呕吐的时间较早,发生率较高。

表5-5-1 放疗所致恶心、呕吐与放射部位

放疗所致恶心、呕吐与放射部位

(2) 化疗所致恶心、呕吐:

对于化疗药物所致的呕吐,根据发生的时间不同分为3种。即:急性、迟发性和预期性恶心、呕吐。

急性恶心、呕吐:是指在接受化疗药物治疗后24小时以内发生的恶心呕吐。通常在治疗后5~6小时达到高峰,可能持续18小时以上,之后可以停止呕吐或转变为迟发性呕吐。这种恶心呕吐的程度最为严重,其机制与化疗药物引起肠嗜铬细胞释放5-HT有关。

迟发性恶心、呕吐:指在接受化疗药物治疗24小时后才出现的呕吐。一般发生于化疗后24~48小时,有时可持续1周,研究表明约一半的化疗患者会出现迟发性恶心、呕吐。在使用顺铂、卡铂、环磷酰胺等药物化疗间期更容易发生。其程度与急性恶心呕吐相比较轻,但持续相对较长,对患者后续的治疗以及营养状况及生活质量影响较大。引起迟发性呕吐的机制目前尚不十分清楚,与多种因素相关。包括P物质介导、血-脑屏障破坏、胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等因素。

预期性恶心、呕吐:多发生于既往化疗过程中出现过难以控制的恶心、呕吐患者,恶心呕吐发生于下一次化疗前,恶心及干呕较多见。此类与疾病及化疗方案无关,主要是精神、心理因素所致,与患者既往化疗恶心呕吐控制不佳有关。止吐药物治疗往往无效。

2013年NCCN止吐临床实践指南(第1版)将常用抗肿瘤药物按致吐水平分为高度、中度、低度、极低度4级(表5-5-2)。

表5-5-2 抗肿瘤药物(静脉)致吐风险分级

抗肿瘤药物(静脉)致吐风险分级

续表

抗肿瘤药物(静脉)致吐风险分级

(3) 阿片类药物所致恶心、呕吐:阿片类药物可作用于中枢CTZ区的5-HT3受体、D2受体M受体,还可通过使前庭神经敏感性下降,产生恶心、呕吐。多与应用阿片类药物的种类及剂量有关,同时不同个体对阿片类药物的敏感性也不相同。此类恶心、呕吐多发生于初始用药时,随着用药时间的延长,部分患者恶心、呕吐可消失或有一定程度上的缓解。

小结

恶心、呕吐是肿瘤恶液质患者常见的临床症状之一,呕吐是机体较为复杂的反射动作,其过程可分为三个阶段:恶心、干呕、呕吐。引起肿瘤患者恶心、呕吐的原因很多,包括肿瘤本身,各系统代谢紊乱以及治疗相关因素,同时,肿瘤侵犯或累及腹腔各个部位等局部原因均可出现恶心、呕吐。机体主要通过内脏感受器、前庭迷路系统通过CTZ区传入呕吐中枢、大脑高级中枢以及脑干的化学感受器触发区(CTZ)四条神经传入通路参与恶心、呕吐的发生。参与呕吐的神经递质包括:组胺、乙酰胆碱、多巴胺、5-HT、γ氨基丁酸以及P物质及大麻素等,目前常用的止吐药物大多数是通过阻断相应神经递质的受体来发挥作用。不同的神经递质与不同的恶心、呕吐发生有关。呕吐中枢位于延髓,其中,迷走神经背核复合体(dorsal vagal complex,DVC)存在大量在呕吐机制中起着重要作用的神经递质受体,包括5-HT3受体、多巴胺D2受体、NK-1受体等,起与相应的神经递质结合,发挥其致吐作用。不同原因导致的恶心、呕吐有各自特点。呕吐发生时间、呕吐的方式及伴随症状各不相同。放疗的患者出现恶心、呕吐的发生率与放射线照射的部位、范围以及射线的剂量有很大关系。对于化疗药物所致的呕吐,根据发生的时间不同分为急性、迟发性和预期性恶心、呕吐。严重的恶心、呕吐导致患者依从性降低,抗肿瘤治疗难以继续,同时,可进一步加重患者厌食、营养不良,导致恶液质进一步加重,严重影响患者的生存期及生活质量。

思考题答案

1. 根据2011国际恶液质专家共识提出的具体诊断标准为:无节食条件下,6个月内体重下降>5%,或BMI<20(中国人<18.5)和任何程度的体重下降>2%,或四肢骨骼肌量指数(appendicular skeletal muscle index)符合肌肉减少症标准(男性<7.26kg/m2,女性<5.45kg/m2)及任何程度的体重下降>2%。

患者半年前体重62kg,现体重40kg,身高160cm,根据上述诊断标准,该患者半年内体重下降22kg,>5%,BMI为15.6,符合上述诊断标准,故可以明确诊断为恶液质状态。

2. 患者目前出现恶心、呕吐原因分析如下:①患者为胃癌患者,现出现幽门梗阻,胃部压力增大,通过胃肠道内脏感受器传入呕吐中枢,引起患者恶心、呕吐;②患者频繁恶心、呕吐,消化液丢失导致电解质紊乱,低钾血症、低钠血症,作用于CTZ区,传入呕吐中枢,进一步加重该患者恶心、呕吐的发生;③该患者为晚期肿瘤患者,恶液质,现发热、幽门梗阻、腹痛,考虑存在感染,可通过内脏感受器及CTZ区传入呕吐中枢,引起恶心、呕吐。

3. 患者目前处于恶液质状态,KPS评分30分,不适宜应用化疗药物抗肿瘤治疗,建议给予最佳支持、对症治疗。

对于该患者,解除恶心、呕吐的最好办法是解除幽门梗阻,现患者恶液质状态,对于外科手术的耐受性较差,不具备行手术治疗的条件,可行胃肠减压,同时针对患者营养状态较差,低蛋白血症、低钾血症、低钠血症,负氮平衡,应给予全静脉营养支持治疗,能量维持在25~30kcal/(kg•d),糖脂比维持在1∶1,积极纠正患者营养状态,纠正电解质紊乱,争取有机会行手术治疗或行全身化疗。

(李丹 李薇)

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