恶液质引起恶心、呕吐的治疗

病例与思考

患者,女性,45岁,因间断胸闷气短2个月,咳痰、痰中带血2天入院,患者2个月前即出现胸闷气短,以活动后为主,伴有轻度进食困难,未在意,此后上述症状进行性加重,出现胸闷气短进行性加重,伴有刺激性咳嗽、咳痰,痰中带血,为鲜红色,量较少,进食哽噎感明显,间断恶心、呕吐,半年前体重约为55kg,现体重为45kg左右,乏力明显,行走困难,每天卧床时间约为4~5小时,PS评分2分。既往:吸烟史15年,平均每天20支左右。查体:身高170cm,眼周肌肉及脂肪中度减少,皮肤黏膜无黄染,皮下脂肪中度减少,口唇及皮肤干燥,双肺可闻及散在湿啰音,右肺中叶呼吸音明显减弱,全身肌肉中度减少,双下肢轻度可凹性水肿。肺部CT提示右肺中心型肺癌,伴多发淋巴结肿大,压迫食管中下段。病理学提示小细胞肺癌,肝功能提示白蛋白28g/L,胆碱酯酶3200U/mL,肾功尿素氮、肌酐正常,K+ 2.8mmol/L,Na+120mmol/L。血常规大致正常。给予EP方案化疗,患者恶心、呕吐症状较前进一步加重,不能耐受化疗,于化疗第3天停药。

  1. 该患者恶心、呕吐的原因是什么?
  2. 该患者恶心、呕吐还需要注意哪些疾病?需要行哪些检查?
  3. 针对该患者化疗方案,对于恶心、呕吐的治疗,应选择什么治疗方案?

恶心、呕吐是恶液质患者常见的临床症状之一,其常常加重患者的厌食,进一步加重患者体内的代谢紊乱,导致能量供给不足,进一步加重恶液质状态。因此,对于恶心、呕吐的治疗是十分必要的,针对其不同原因,采取不同的治疗方案,从根本上解除恶心、呕吐的发生,有利于更好地改善患者的营养状态,改善患者的生活质量,延长生存期。

原发病的治疗

如果恶心、呕吐是由于原发肿瘤侵犯所致,对于原发病的治疗即可控制恶心,呕吐。如恶心、呕吐为肿瘤继发感染所致,应在积极抗肿瘤同时,给予抗感染治疗;对于晚期肿瘤患者,可采用姑息性放疗、化疗,治疗剂量相对较小,患者出现恶心、呕吐的几率也较小。

饮食

对于恶心、呕吐的患者,饮食上,可吃清淡容易消化食物,如烤面包片或饼干,假如仅在两餐之间感到恶心,可少量多餐。临睡觉前吃些点心,吃合口的饭食,假如对红色的肉不感兴趣,可以吃其他富有蛋白的食品,如鱼和鸡,吃冷食或相称室温的食物以减少其气息或味道的刺激。可吃些香味浓烈的柠檬或薄荷糖,喝清淡的饮料或汤水,如肉汤、果汁、茶等,放凉后慢慢啜饮。避免进食过甜、过咸、油腻、辛辣食物或气息浓郁的食物。晚期肿瘤患者常常伴有恶液质,故饮食上应给予高蛋白、高能量、易消化吸收的食物。

止吐药物治疗

促进胃肠动力药物

1. 甲氧氯普胺:通用名胃复安,能阻断化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)的多巴胺受体,大剂量时也可以抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)-3受体,减少经胃肠道和CTZ的冲动传入呕吐中枢。同时,还通过扩张幽门管、促进幽门蠕动缩短胃部排空的时间,从而改善胃功能。对麻醉或者化疗药物所致的恶心呕吐效果较好。甲氧氯普胺可通过血-脑屏障,常见副作用为锥体外系症状。10~20mg/次,口服,每日可4次。

2. 多潘立酮:新型的多巴胺受体阻滞剂,与甲氧氯普胺有相似作用,但其促进胃肠动力的作用比甲氧氯普胺强十多倍,且多潘立酮不能通过血-脑屏障,锥体外系症状较少。常用剂量为10~20mg,每日3次口服。

3. 莫沙必利:是选择性5-HT4受体激动剂,对多巴胺(Dopamine,DA)D2受体无激动作用,通过作用于5-HT4受体,使消化道平滑肌蠕动增加,同时大剂量莫沙比利有抑制5-HT3受体的作用。不同于甲氧氯普胺,对结肠运动无刺激。常用剂量为5mg,每日3次口服。

5-HT3受体拮抗剂

5-HT3可以激动肠道及中枢神经的5HT3受体,从而引发恶心、呕吐。目前认为,药物、放射线、麻醉、手术等均可引起胃肠道释放5-HT3,从而引起呕吐反射。目前常用第一代药物主要有恩丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、拉莫司琼、阿扎司琼等。对控制肿瘤化疗相关的急性恶心、呕吐疗效相似,不良反应较轻,与地塞米松合用能增强其止吐疗效。帕洛诺司琼是第二代长效、高选择性5-HT3受体拮抗剂,与5-HT3受体的结合力大约是其他第一代拮抗剂(昂丹司琼、格拉司琼)等的30~100倍,半衰期较长,约为40小时。因此,帕洛诺司琼预防延迟性呕吐明显优于其他5-HT3受体拮抗剂。

NK-1拮抗剂

目前研究认为,P物质是一种能够与脑干内化学感受器触发区、孤束核和胃肠道神经激肽(neurokinin,NK)受体结合的神经肽。P物质和NK均为速激肽家族成员,速激肽受体包括NK-1、NK-2、NK-3,P物质与NK-1受体结合参与急性和迟发性呕吐的发生。2003年3月第1个NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦正式上市,与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用,在对中、高度致吐风险化疗引起的急性和迟发性呕吐的治疗上显著提高了急性和迟发性呕吐的控制率。

糖皮质激素类

目前糖皮质激素类药物的止吐作用尚未明确,可能与其降低中枢或外周5-HT的产生或分泌,减少中枢前列腺素的生成,降低作用于中枢CTZ区的5-HT浓度,从而发挥其止吐作用。常用药物有地塞米松、甲泼尼松及氢化可的松,易于其他化疗药物联合应用时,可增加其止吐作用。在恶液质患者,目前报道认为其可增进食欲,增加患者肌肉合成,从而有助于纠正患者恶液质状态,故建议对恶液质患者可适当应用糖皮质激素治疗。

抗精神病类药物

奥氮平是一种用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物。美国国立综合肿瘤网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)自2007年以来推荐使用该药作为化疗的止吐药,主要通过作用多巴胺受体、5-HT受体、组胺(histamine)H1受体及乙酰胆碱受体发挥其止吐作用。奥氮平对阿片类药物引起的慢性恶心以及中、高度致吐风险的迟发性化疗所致恶心、呕吐效果较好。用法为2.5~5mg口服,每天2次。最常见不良反应是嗜睡和体重增加,还有使老年痴呆等相关精神病患者的死亡率增加。

吩噻嗪类

代表药物氯丙嗪、奋乃静等。此类药物为多巴胺受体拮抗剂,通过抑制CTZ和(或)降低呕吐中枢的兴奋性来发挥其止吐作用,对于化疗药物、毒麻药物及肾衰竭所致的恶心、呕吐有效,但对于强致吐的化疗药物如顺铂等所引起的恶心呕吐,其单用效果往往不好。同时,其对肿瘤颅内转移所致的晕动症状引起的恶心、呕吐效果较好。副作用较大,主要为体位性低血压、锥体外系症状等。

苯二氮䓬类药物

主要代表药物有地西泮及劳拉西泮,通过抑制脑内中枢神经元的兴奋性发挥止吐作用。主要不良反应为突然停药可能出现惊厥,大剂量应用时会出现呼吸抑制及低血压。

H1受体拮抗剂

主要有苯海拉明、塞克力嗪、敏克静等,通过阻断H1受体发挥其止吐作用。

抗酸药

主要有H2受体拮抗剂比如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等;质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑等;胃黏膜保护剂如米索前列醇等。

其他

有小样本实验表明,大麻酚对恶心呕吐具有一定的治疗作用。

奥曲肽可抑制消化液的产生,使胃肠压力降低,从而一定程度上减轻消化道梗阻患者的恶心、呕吐症状。

抗胆碱能药物东莨菪碱,可通过抑制胃肠道消化液的产生,减少肠梗阻患者恶心、呕吐的发生,同时,可通过中枢系统抗胆碱能作用,对晕动病所致的恶心、呕吐有一定的疗效。

有研究表明,部分中药可以改善患者的食欲,增进胃肠蠕动,从而起到缓解恶心、呕吐的作用。

药物治疗方案的选择

肿瘤患者恶心、呕吐可由多种原因所致,因此,要根据不同的发病机制采用相应的止吐药物治疗。

肿瘤本身及其并发症

对于肿瘤所致的各种恶心呕吐,有不同的选择方案。肿瘤患者颅内压增高,除系统应用脱水药物外,可以选择吩噻嗪类药物联合地塞米松;对于肾功能受累或者骨转移所致代谢性高钙血症引起的恶心、呕吐,主张选择抗精神病药物如氟哌啶醇等治疗;对于肠梗阻,可以选择东莨菪碱、吩噻嗪类药物等,对于特发性假性肠梗阻患者,可以采取奥曲肽皮下注射;对于胃排空迟缓等所致,可以选择促胃肠动力药物甲氧氯普胺、多潘立酮等;对于胃部激惹所致,可以选择质子泵抑制剂、吩噻嗪类药物及5-HT拮抗剂等。前庭敏感性增高所致恶心、呕吐常在活动或者与眩晕、读书等相关,抗胆碱药物及抗组胺药物及苯二氮䓬药物对其效果较好。

阿片类药物

对于阿片类药物所致的恶心、呕吐,因阿片类药物产生恶心、呕吐的机制有很多,包括可以刺激CTZ区的化学受体,增高前庭的敏感性,胃肠道潴留、蠕动减弱等。对于药物刺激CTZ区化学受体引起的恶心、呕吐为非特异性,首先选择吩噻嗪或者氟哌啶醇等抗精神病药物及胃肠道动力药物。如无效,可以选择更换阿片类药物,或者联合其他止吐药物(糖皮质激素、抗组胺药物、5-HT受体拮抗剂等)。

化疗所致的恶心、呕吐

治疗主要参考一些肿瘤组织制订的止吐治疗的原则。

根据患者应用药物催吐风险,及既往出现恶心、呕吐的类型,指导具体止吐用药。需要指出的是,由于个体敏感性不同,不同患者应用相同药物出现恶心、呕吐的类型及程度也不相同,因此止吐治疗需要个体化对待。具体原则详见表9-5-1。

表9-5-1 不同呕吐风险及类型及药物选择

不同呕吐风险及类型及药物选择

突破性呕吐是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。突破性呕吐的预防比治疗更重要,也更容易。治疗突破性呕吐的一般原则是联合应用不同作用机制的有止吐作用的药物,包括异丙嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、罗拉西泮、甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼、地塞米松、奥氮平等,其中多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮质激素、罗拉西泮等是治疗突破性呕吐的必需用药,治疗突破性呕吐强调按时给药,而不是按需给药。使用后如果恶心、呕吐得到控制,可以继续原方案治疗,若恶心和(或)呕吐未得到控制,应使用高一级止吐治疗。

第1次化疗采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。药物治疗目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑或在治疗前一晚和当天早晨口服罗拉西泮。治疗当天按时给予5-HT3拮抗剂加或不加地塞米松。

放疗所致恶心、呕吐的治疗

对于接受放疗治疗的患者,预防相关恶心、呕吐的关键是放疗部位和放疗是否联合化疗。放化疗联合应用时可参考化疗相关恶心呕吐的治疗。对于上腹部放疗推荐每天口服昂丹司琼或格拉司琼,必要时可每天加用口服地塞米松。对于接受全身放疗治疗者,主张每天昂丹司琼或格拉司琼口服或静脉注射,必要时每天口服地塞米松。其他部位放疗不主张预防性用药,对于发生突破性呕吐者,每天可将口服昂丹司琼剂量加倍。

表9-5-2 不同放疗部位及止吐方案选择

不同放疗部位及止吐方案选择

营养支持治疗

对于恶心、呕吐较为频繁,完全不能经口进食的肿瘤患者,可给予鼻饲或者通过鼻肠管给予肠内营养。如果患者不能进食,又不适合肠内营养,应该给予全胃肠外营养,补充每日所需能量及必需营养元素。

非药物治疗

(一) 放松训练:放松训练可转移患者的注意力,降低恶心、呕吐的发生,其可能的机制是:①通过放松训练,在机体内产生一系列生理的变化,使生理唤醒水平(呼吸、血压、心率、肌电、皮电等)降低;②使引起呕吐的胃肠道肌肉的张力降低;③使焦虑直接诱发的条件性恶心呕吐得到改善。

(二) 系统脱敏:系统脱敏目前广泛应用于各种心理障碍的治疗。其治疗原理是以对抗条件反射为基础。研究证实,系统脱敏可以明显改善化疗患者不良反应,预期性恶心、呕吐的发生率较其他患者明显降低。

(三) 中医穴位按摩及针灸:可对足三里、中脘、内关等部位行按摩或针灸,也能起到一定的止吐作用,文献报道,针灸治疗可减轻化疗引起的恶心、呕吐。

(四) 芳香疗法:国外有人报道,应用薄荷、生姜精油芳香疗法可缓解患者胃肠痉挛等胃肠道功能障碍所致的恶心、呕吐,同时其对手术后所致的恶心、呕吐以及预期性恶心、呕吐都有一定的疗效。

(五) 催眠疗法:有文献报道,对于儿童肿瘤患者,可给予适当催眠,有助于减轻预期性及化疗后恶心、呕吐的发生。

小结

恶心、呕吐是恶液质患者常见的临床症状之一,其常常加重患者的厌食,进一步加重患者体内的代谢紊乱,导致能量供给不足,进一步加重恶液质状态。针对其不同原因,采取不同的治疗方案,从根本上解除恶心、呕吐的发生,有利于更好地改善患者的营养状态,改善患者生存质量延长生存期。首先是针对引起恶心、呕吐的基础疾病给予的治疗。在饮食上,可给予高蛋白、高能量、易消化吸收的食物。此外,针对不同病因,可给予不同类型止吐药物治疗。目前常用止吐药物包括:促进胃肠动力药物、5-HT3受体拮抗剂、NK-1拮抗剂、糖皮质激素类、抗精神病类药物、吩噻嗪类、苯二氮 䓬类药物、H1受体拮抗剂、抗酸药等,其他药物包括大麻酚、奥曲肽、抗胆碱能药物等。对于恶心、呕吐较为频繁,经口进食困难患者适当给予肠内或肠外营养。此外,非药物治疗如放松训练、系统脱敏、中医中药及穴位按摩及针灸、芳香疗法、催眠疗法等也能一定程度上缓解患者恶心、呕吐的症状。

思考题答案

1. 该患者恶心、呕吐的原因是:患者为女性,诊断为小细胞肺癌,因纵隔淋巴结肿大压迫食管,引起食管狭窄,引起恶心、呕吐,此外,患者存在电解质紊乱低钠、低钾血症,也可引起恶心、呕吐;第三,患者化疗药物为顺铂,为高度致吐性化疗药物,导致恶心、呕吐的进一步加重。

2. 小细胞肺癌患者,早期就极易出现远处转移,如脑转移、肝转移等,引起脏器功能损害,导致恶心、呕吐,故应行头部MRI、腹部CT等检查进一步明确;此外,小细胞肺癌患者易出现抗利尿激素异常分泌综合征,引起低钠血症,进一步加重恶心、呕吐,故应提检血尿渗透压、血抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH),血尿离子、肾功能等进一步明确。

3. 患者化疗药物含有顺铂,为高度导致恶心、呕吐的化疗药物,治疗上,应选NK-1受体拮抗剂、5-HT3拮抗剂、地塞米松三联止吐药物,必要时还可以加用劳拉西泮、H2受体阻滞剂等药物,同时,该患者如有脑转移、肝脏转移的出现,应积极抗肿瘤治疗,减少肿瘤负荷,同时给予降颅内压、保肝等支持对症治疗;如患者出现抗利尿激素异常分泌综合征等,则需要限制液体量,适当给予利尿治疗,总之,需要根据其不同病情,调整具体治疗方案。

(李丹 李薇)

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