恶液质引起的黄疸

病例与思考

患者,男性,25岁。右上腹部不适半年余,伴乏力、食欲减退、恶心,偶有呕吐,呕吐物为胃内容物。曾按胃病治疗无好转。1周前发现皮肤、巩膜黄染,尿色较黄,无皮肤瘙痒,大便颜色正常。既往乙肝病史10余年,未治疗。查体:慢性肝病面容,全身浅表淋巴结未触及肿大,皮肤、巩膜轻度黄染,肝掌阳性,未见蜘蛛痣。心肺查体未见异常,腹平软,右下腹轻度压痛,无反跳痛及肌紧张。肝肋下2cm,质软,脾脏肋下未触及。肝区叩击痛阳性,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。辅助检查:肝脾CT提示肝硬化,肝脏多发占位性病变,大小约0.6~4cm,呈快进快出表现。甲胎蛋白:215ng/ml。肝功:门冬氨酸氨基转移酶105 U/L,丙氨酸氨基转移酶60 U/L、总胆红素76µmol/L,直接胆红素45µmol/L,间接胆红素31µmol/L。尿常规:尿胆红素(+),尿胆原(+);便常规:(-)。

  1. 此患者的诊断是什么?
  2. 此患者的黄疸属于哪种类型的黄疸?
  3. 此种类型的黄疸发生机制是什么?

黄疸(jaundice)是肿瘤恶液质患者常见的临床症状之一,严重影响患者的生活质量。黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜以及一些内脏器官和体液等黄染的临床症状。正常血清总胆红素为1.7~17.1µmol/L(0.1~1mg/dl)。胆红素在17.1~34.2µmol/L(1~2mg/dl),临床不易察觉,称为隐性黄疸,超过34.2µmol/L(2mg/dl)时即出现临床可见黄疸。恶液质患者发生黄疸的原因较复杂,包括肿瘤本身及治疗所致溶血、肝细胞受损所致胆红素代谢障碍以及肿瘤引起胆管阻塞等。

 病因和发病机制

胆红素的正常代谢

黄疸的病因较多,深入了解胆红素代谢过程,对黄疸的发病机制及其临床诊治具有重要意义。胆红素是血红素的终末产物,主要(80%~85%)来源于血红蛋白的分解。血液循环中衰老的红细胞经单核-巨噬细胞破坏,降解为血红蛋白,血红蛋白在组织蛋白酶的作用下形成血红素和珠蛋白,血红素在催化酶的作用下转变为胆绿素,后者再经还原酶还原为胆红素。另外,胆红素少量来源于无效造血和含血红素的非血红蛋白物质。这包括骨髓幼稚红细胞的血红蛋白和肝内含有亚铁血红素的蛋白质(如过氧化氢酶、过氧化物酶及细胞色素氧化酶与肌红蛋白等),这些胆红素称为旁路胆红素(bypass bilirubin)。

上述形成的胆红素称为游离胆红素或非结合胆红素(unconjugated bilirubin,UCB),与血清蛋白结合而输送,不溶于水,不能从肾小球滤出,故尿液中不出现非结合胆红素。非结合胆红素通过血液循环运输至肝后,在肝细胞内和Y、Z两种载体蛋白结合,并被运输至肝细胞光面内质网的微粒体部分,经葡萄糖醛酸转移酶的催化作用与葡萄糖醛酸结合,形成结合胆红素(conjugated bilirubin,CB)(图5-11-1)。结合胆红素为水溶性,可通过肾小球滤过从尿中排出。

肝细胞对胆红素的处理

图5-11-1 肝细胞对胆红素的处理

结合胆红素从肝细胞经胆管排入肠道后,在回肠末端及结肠经细菌酶的分解与还原作用,形成尿胆原。尿胆原大部分从粪便排出,称为粪胆原,小部分(约5%~10%)经肠道吸收,通过门静脉血回到肝内。重吸收的尿胆原大部分转变为结合胆红素,再随胆汁排泄到肠腔。形成所谓“胆红素的肠肝循环”。小部分进入体循环后从尿中排出(图5-11-2)。

胆红素代谢图

图5-11-2 胆红素代谢图

黄疸的分类及发病机制

1. 溶血性黄疸

恶液质患者发生溶血性贫血多与原发病相关,如淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、其他恶性肿瘤所致免疫性溶血性贫血,癌肿所致创伤和微血管病性溶血性贫血。恶性肿瘤导致溶血的机制可能与单核-巨噬细胞功能过度活跃、抗自身红细胞抗体和肿瘤细胞产生某种溶血性物质有关。另外,肿瘤患者可能因治疗中应用化疗或其他治疗药物引起溶血等毒副作用而产生黄疸。

发生溶血后,由于大量红细胞的破坏,形成大量的非结合胆红素,超过肝细胞的摄取、结合与排泌能力。另一方面,由于溶血造成的贫血、缺氧和红细胞破坏产物的毒性作用,削弱了肝细胞对胆红素的代谢功能,使非结合胆红素在血中潴留,超过正常水平而出现黄疸(图5-11-3)。

溶血性黄疸机制图

图5-11-3 溶血性黄疸机制图

2. 肝细胞性黄疸

使肝细胞严重损害的各种恶性肿瘤均可导致黄疸发生,如弥漫性肝癌、肝脏转移癌等,同时一些抗肿瘤治疗手段也可引发黄疸,如化疗、肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、经皮无水乙醇注射、外放射治疗等。

肝细胞受损时,肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合及排泄均受到影响。但结合型胆红素的排泄是胆红素代谢过程中的限速步骤,同时由于肝实质性疾病时,排泄过程常常较结合过程受到更大程度的干扰,因此血液中胆红素浓度增高主要以结合型胆红素为主,而未结合型胆红素亦有相应的增高(图5-11-4)。

3. 胆汁淤积性黄疸

肿瘤引起胆汁淤积性黄疸主要见于:①肿瘤结节或淋巴结肿大压迫各级胆管;②肝内肿瘤侵入胆管,导致胆管不完全或完全阻塞,并可部分坏死脱落,移动至肝外胆管,突然阻塞胆道;③胆管内癌栓形成,包括坏死肿瘤脱落,在胆管内生长,肝内原发肿瘤破入胆管,或肿瘤出血,含有癌细胞的血凝块形成栓子,阻塞胆管。

肿瘤引起胆汁淤积性黄疸主要见于 胆红素的结合功能受损 肝细胞性黄疸机制

图5-11-4 肝细胞性黄疸机制

常见的恶性肿瘤包括胰腺癌、胆管癌、肝门部肿瘤、转移性肝癌及肠道肿瘤,同时有个案报道见于恶性血液病,包括肝外胆管或进展期的非霍奇金淋巴瘤胰腺受累、急性髓系白血病可因胆管中发生绿色瘤或白血病细胞浸润肝窦,急性成淋巴细胞白血病发生阻塞性黄疸极为罕见。

上述原因引起胆道阻塞,胆汁不能充分排泄入十二指肠。阻塞上方的压力逐渐升高,导致胆管扩张,达到一定程度后,连接毛细胆管和胆管的Hering壶腹破裂,胆汁进入淋巴,继而进入血液循环,而致黄疸。胆汁淤积性黄疸以结合型胆红素增高为主(图5-11-5)。

胆汁淤积性黄疸机制图

图5-11-5 胆汁淤积性黄疸机制图

临床表现及实验室检查

溶血性黄疸

1. 一般黄疸为轻度,呈浅柠檬色,不伴皮肤瘙痒,其他症状主要为原发病的表现。急性溶血时可有发热、头痛及全身不适,皮肤黏膜明显苍白,可伴脾大。

2. 血清总胆红素升高,以非结合胆红素升高为主。

3. 尿中尿胆原增加,但无胆红素。急性溶血性黄疸尿中有血红蛋白排出,有血红蛋白尿,呈酱油色。慢性溶血尿中含铁血红素增加,粪胆原随之增加,粪色加深。

4. 血液检查除贫血外尚有网织红细胞增加、骨髓红细胞系列增生旺盛等。

肝细胞性黄疸

1. 皮肤、黏膜浅黄至深黄色,可伴有轻度皮肤瘙痒,其他为肝脏原发病的表现,如疲乏、食欲减退,肝掌、蜘蛛痣,严重者可有出血倾向、腹腔积液、昏迷等。

2. 血清总胆红素升高,其中结合胆红素与非结合胆红素均升高,以结合型胆红素升高为主,但结合胆红素占总胆红素的比例往往<60%。

3. 尿中胆红素阳性,而尿胆原可因肝功能障碍对尿胆原处理能力下降而增高。疾病高峰期,因肝内胆汁淤积也可使尿胆原及粪胆原减少或缺如。

4. 常伴有肝功能减退的检查异常。血清转氨酶、腺苷脱氨酶明显升高,凝血酶原时间延长。

胆汁淤积性黄疸

1. 皮肤呈暗黄色,完全阻塞者颜色更深,甚至呈黄绿色,并有皮肤瘙痒。瘙痒长期以来认为与胆汁酸沉积于皮肤有关。新近研究认为可能与内啡肽有关,并能被阿片受体拮抗剂缓解。

2. 血清总胆红素升高,以结合胆红素升高为主,结合胆红素占总胆红素的比例往往>60%。

3. 尿色深,粪便颜色变浅或呈白陶土色,尿胆红素试验阳性,因肠肝循环途径被阻断,故尿胆原及粪胆素减少或缺如。

4. 血清碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶、总胆固醇及脂蛋白增高。

诊断及鉴别诊断

肿瘤恶液质所致黄疸的鉴别诊断应根据病史、临床表现、实验室检查、影像检查进行综合分析。

(一) 病史

首先应注意询问肿瘤相关病史,此外,家族史、既往史、用药史、治疗方案也应注意询问。

(二) 临床表现及实验室检查

溶血性黄疸从血清胆红素以及尿胆红素、尿胆原测定可以比较容易地判别,加上血液学检查以及各种溶血试验等大多可以确诊。在临床工作中,肝细胞性黄疸与胆汁淤积性黄疸的鉴别有时比较困难(表5-11-1)。

(三) 影像检查

1. B超:B超能探测肝内、外胆管及其分支有无扩张及梗阻,对胆管扩张的诊断敏感性为55%~91%,诊断特异性为82%~95%。B超对肝内及肝门附近局灶性病变具有肯定的诊断价值;B超能观察胰腺的形态大小,局灶性病变,胰管扩张及胰周情况,对胰头癌引起的胆汁淤积性黄疸有诊断意义。B超检查操作方便,安全无创,常作为诊断黄疸首选的影像学检查方法。

2. CT:CT对黄疸的鉴别诊断有较大价值,可提示有无胆道梗阻以及梗阻的部位和病因。CT诊断胆道梗阻的敏感性为63%~96%,特异性为93.5%~100%。CT通过增强扫描后很容易判断肝、胆、脾解剖结构方面的变化,较B超更为理想;且诊断准备性不受肥胖和腹部胀气的影响。因此,对B超检查在技术上有困难或B超不能确诊的病例可选用CT检查。

表5-11-1 三种黄疸实验室检查鉴别要点

三种黄疸实验室检查鉴别要点

3. 胆道造影:经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography,PTC)适用于有胆管扩张和怀疑高位胆管梗阻患者,而内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)则适用于无胆管扩张和怀疑十二指肠壶腹、胰腺和低位胆管病变者。ERCP诊断胆管梗阻的敏感性为89%~98%,特异性为89%~100%;而PTC的敏感性和特异性分别为98%~100%。

黄疸的鉴别诊断方法很多。一般来说,经过询问病史和体格检查,约50%~60%黄疸患者即可确诊,经过实验室检查,可将确诊率提高到70%~75%;再经过B超、CT及胆管造影等检查,确诊率再提高到90%~95%,约5%患者需要做剖腹探查,还有不到5%患者诊断不明。

小结

黄疸是肿瘤恶液质患者常见的临床症状之一,严重影响患者的生活质量。恶液质患者发生黄疸的原因较复杂,包括肿瘤本身及治疗所致溶血、肝细胞受损所致胆红素代谢障碍以及肿瘤引起胆管阻塞等,根据病因,临床上将黄疸分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及胆汁淤积性黄疸。肿瘤恶液质所致黄疸的鉴别诊断应根据病史、临床表现、实验室检查、影像检查进行综合分析,明确黄疸的病因及类型将有助于指导治疗及判断预后。

思考题答案

1. 患者有乙型肝炎、肝硬化背景,甲胎蛋白增高,肝脏CT发现多发病灶,最大直径>3cm,病灶呈快进快出典型影像学表现,故可明确诊断为原发性肝癌。

2. 此患者的黄疸属于肝细胞性黄疸。

3. 此种类型的黄疸发生机制主要是肝脏肿瘤合并严重的肝硬化导致广泛肝细胞受损,胆红素在肝内的生成、代谢及排泄障碍,导致血中结合胆红素和非结合胆红素水平均升高,引起肝细胞性黄疸。

(崔国振 李薇)

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