基因多态性

多态性(polymorphism)是指在一个生物群体中,同时和经常存在两种或多种不连续的基因型(genotype)或等位基因(allele),亦称基因多态性(genetic polymorphism)。从本质上来讲,多态性指个体间基因的核苷酸序列存在的差异性。

 基因多态性分类

基因的多态性可以分为两类,即DNA位点多态性(site polymorphism)、长度多态性(length polymorphism)。

1. 位点多态性:即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)是指等位基因之间在特定的位点存在的差异,即基因组中散在的碱基的不同,包括点突变(转换和颠换),单个碱基的置换、缺失和插入。SNP通常是一种二等位基因(biallelic)。严格来说,只有当等位基因的频率大于或等于1%时才能称得上是SNP,然而部分SNP数据库如HGVBase把等位基因的频率小于1%的变异也包括在SNP内。据估计,单碱基变异的频率在1/1000~2/1000,人类每对等位染色体上每1500bp就会出现1个SNP,故SNP在基因组中数量巨大,分布频密。这样在任意两个个体之间,就有好几百万的单碱基差异和十万个氨基酸的不同,所以SNP在一定程度上反映了人类个体或群体的特异性。

2. 长度多态性:主要分为两类,一类为可变重复串联序列(variable number of tandem repeats,VNTRS),具有相同的重复顺序而重复次数不同的DNA序列,它决定了小卫星(minisatellite)DNA长度的多态性。小卫星是由15~65bp的序列串联而成,不同个体或同一个体的两条同源染色体之间,重复次数可能并不相同。另一类是在基因组的间隔序列或内含子内某一片段的缺失或插入,如微卫星(microsatellite) DNA,是由1~6bp的短小重复序列串联构成,如(TA) n及(CGG) n等,通常重复10~60次。长度多态性是按照孟德尔方式遗传的,它们在基因定位、DNA指纹分析,遗传病的分析和诊断中广泛地应用。

基因多态性的生物学作用与意义

1. 遗传密码的改变:如果基因多态性的碱基的取代、缺失、插入引编码序列的核苷酸顺序改变,在转录和翻译合成蛋白质的过程中,有的对多肽链中氨基酸的排列顺序产生影响,有的不产生影响。可分为:

  1. 错义突变(missense mutation):指DNA分子中碱基对的取代,使得编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,多肽链的氨基酸种类和序列发生改变,通常能使多肽链丧失原有功能。
  2. 无义突变(nonsense mutation):指由于碱基取代使某种氨基酸的密码子变成了终止密码子,多肽链的合成提前终止,形成一条不完整的多肽链,使蛋白质的生物活性和功能改变。转换也可引起无义突变。
  3.  同义突变(same sense mutation):指碱基的取代并不都是引起错义突变和翻译终止,也就是虽然碱基被取代了,但蛋白质水平上没有引起变化,氨基酸没有被取代。
  4.  移码突变 (frame-shifting mutation):指在编码序列中单个碱基、数个碱基的缺失或插入,片段的缺失或插入可使突变位点之后的三联体密码子阅读框发生改变,不能编码原来的正常蛋白质。

2. 对mRNA剪接的影响:如果点突变发生在内含子的剪切位点,可以产生两种影响:一是原有的剪接位点消失,二是产生新的剪切位点。无论是那一种形式,都可以导致mRNA的错误剪接,产生异常的mRNA,最终产生异常的表达产物,数个碱基的缺失、片段缺失等匀有可能造成剪接位点的缺失。

3. 蛋白质肽链中的片段缺失:无义突变和DNA片段的缺失都可以导致肽链中的片段缺失,致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变,而且也导致肽链中的大片段缺失。

4. 启动子的突变及非转录区的突变:可以使基因的转录水平或活性的增强或降低。

基因多态性的医学意义

人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性、疾病临床表现的多样性以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。临床上早期有关基因多态性的研究是从人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因开始的,分析基因型在疾病发生易感性方面的作用,如HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎发生率的密切关联,可作为诊断的依据。通过基因多态性的研究,可从基因水平揭示人类不同个体间生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质。通过对基因多态性与疾病的易感性的联系研究,如P53抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系研究,可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性,不仅为临床医学也为预防医学的发展带来新的领域。

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