恶液质患者出现的贫血症状

贫血是指循环中血红蛋白量的下降伴或不伴红细胞数量的减少,可导致血液携氧能力的下降。

概述

贫血可由肿瘤或肿瘤的相关治疗引起,其发生率与肿瘤的类型、分期、病程、患者的年龄以及是否给予恰当的治疗等密切相关。肿瘤或肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)是指由肿瘤或肿瘤相关治疗引起的贫血,是肿瘤患者最常出现的症状之一。研究显示,高达80%以上的患者存在程度不等的贫血症状。引起肿瘤恶液质患者贫血的原因也是多方面的(图8-2-5),常见原因主要包括:

肿瘤相关性贫血的原因

图8-2-5 肿瘤相关性贫血的原因

  1. 肿瘤失血 如消化道肿瘤的长期慢性消化道出血导致红细胞等大量丢失。
  2. 肿瘤转移或侵犯至骨髓使正常的造血细胞被恶性细胞所取代,造成造血细胞数量急剧减少。
  3. 肿瘤治疗时使用大量骨髓抑制的药物,使造血细胞功能障碍,产量下降;有研究显示,超过三分之一的患者经过三个周期的化疗后就会出现贫血。
  4. 营养摄入不足或利用障碍、蛋白质分解代谢增强,使得造血原料不足。
  5. 肿瘤本身及荷瘤状态下刺激机体过度分泌、释放大量的炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等抑制了造血干细胞的功能,并使得促红细胞生成素产量下降,导致红细胞生成减少、贫血持续存在且难以纠正。有研究者在肿瘤恶液质患者的血液中发现存在贫血诱导物质(anemia-inducing substance,AIS)。这种物质可导致红细胞的渗透脆性增加而变形能力下降。这是一种由肿瘤细胞分泌、分子量为50kD的蛋白质,可削弱红细胞的功能和免疫细胞的活性。AIS与红细胞膜上的受体结合,可降低葡萄糖的流入和丙酮酸激酶的活性,导致红细胞功能障碍并发生溶解,从而出现贫血症状。AIS还与脂肪水解有关,从而也可导致体重丢失。此外,肿瘤坏死因子α,可导致血清铁含量的下降和铁储备的降低,从而影响血红蛋白的合成。

此外,许多研究已发现,机体为了应对肿瘤或肿瘤治疗,红细胞膜的运输特性会发生改变,如钾、氯、镁离子通道会发生变化,从而可能导致血红蛋白的功能改变。支持这一假说的依据是肿瘤相关性贫血时红细胞的生存时间较健康人群明显降低。而红细胞镁水平的改变可能与肿瘤患者慢性疲劳、乏力等有关。

贫血的后果

贫血的存在会诱发或加重患者的其他不适,如乏力、呼吸困难、心悸、眩晕、认知功能减退等。约有1/3的肿瘤患者在就诊时就存在不同程度的贫血,而在接受化疗、放疗等治疗后,这一比例可逐渐上升。这种与肿瘤相关的贫血不仅影响着患者的生活质量,也是一个预后不佳的指标。

此外,贫血可导致器官、组织处于部分低氧或缺氧状态,细胞赖以生存的微环境发生改变。细胞从有氧代谢转向无氧代谢,从而使乳酸产量增加,细胞内及细胞周围环境pH下降。如果缺氧状态持续存在,正常细胞的凋亡程序就会启动,而肿瘤组织中的恶性细胞则不受影响。一方面,细胞抵抗糟糕微环境进行适者生存的选择,另一方面,在低氧状态下,肿瘤治疗的效率也显著降低——受缺氧和氧自由基产量减少的影响,出现放疗抵抗,受低pH对药代动力学影响,化疗敏感性降低。凋亡通路的激活主要受低氧诱导因子1α和β(hypoxia inducible factors 1α and β,HIF-1α,HIF-1β)调控。正常情况下,组织合成和降解HIF-1α处于一个动态平衡,脯氨酰羟化酶是降解HIF-1α的关键酶,而氧和二价铁离子是激活脯氨酰羟化酶的辅助因子,缺乏氧和二价铁离子时作为底物的HIF-1α就会逐渐累积。HIF-1α的增多可激活造血细胞红细胞生成素的合成,而在其他表达HIF受体的细胞中,则激活无氧代谢和凋亡通路。肿瘤细胞除了无氧代谢和适应不良环境外,一些其他的相关转录机制也被激活,如合成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)促进新生血管形成,合成胰岛素样生长因子促进肿瘤细胞生长和分裂。更为糟糕的是,肿瘤缺氧-克隆选择-疾病进展在癌性贫血患者中形成一个恶性循环,加剧病情恶化。

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