与恶液质相关的细胞因子:TNF-α

TNF-α最早由Carswell等于1975年发现。它是细胞因子网络中介导炎症反应的关键因子之一。TNF-α在体内能以膜整合蛋白的形式起作用,也可以经蛋白酶水解剪切后成为以非共价结合三聚体存在的游离形式。它主要通过与细胞坏死因子受体(TNFR)结合起作用。TNFR总共有两种类型:TNFRⅠ和TNFRⅡ。前者在身体的大部分细胞均有表达,主要由游离的TNF-α激活。而后者主要在造血细胞中表达,主要经膜蛋白形式的TNF-α激活。TNFR受体同样能够脱落成为游离态,能够跟血液中的游离TNF-α结合,竞争性抑制游离TNF-α与细胞膜表面的TNFR结合,从而抑制游离TNF-α的活性。

TNFR的激活引起细胞内相关蛋白的募集并激活一系列的下游信号转导通路。TNFR1的激活根据细胞内环境的不同可以导致两方面的效应。正常情况下的默认通路是激活AP-1、NF-κB、MAPK通路从而诱导炎症因子的表达时并产生凋亡的负调节因子,例如Flice样抑制蛋白(Flice-like inhibitory protein,FLIPL)。但当NF-κB通路激活不足时,由caspase-8介导的凋亡通路则占据优势,从而诱导细胞的凋亡。其信号通路见图2-2-3。

TNF-α因其能使肿瘤坏死自发现起就被寄予很大的希望作为肿瘤治疗的手段。但是在临床应用中却发现效果跟预想有很大的区别。首先TNF-α作为细胞因子中的关键因子,大剂量的注射会产生明显的毒性作用。它会导致细胞因子风暴,从而引起类似内毒素引起的感染性休克。并且,TNF-α对肿瘤的治疗作用并不明显,在一个包括299个样本的回顾研究中发现,只有两个病例出现了明显的肿瘤缩小(超过50%)。

简化的TNF-α信号通路示意图

图2-2-3 简化的TNF-α信号通路示意图

与此同时,TNF-α对促肿瘤作用逐渐被重视。Spriggs等最先报道TNF-α可以诱导乳腺癌细胞产生更多的TNF-α。而TNF-α的促肿瘤作用相继发现,如:前列腺肿瘤中晚期恶液质患者的血液TNF-α水平更高;动物模型中低剂量的TNF-α具有促血管生成活性;TNF-α可以提高鼠类肿瘤的转移能力。因此Leibovich等在Nature上发表观点,认为TNF-α实际上具有促肿瘤的活性。TNF-α的促肿瘤活性主要通过其介导的炎症反应引起,它可以引起DNA损伤,例如TNF-α可诱导活化胞嘧啶脱氨酶 (activation-induced cytidine deaminase,AID),从而导致TP53Myc等基因产生突变(Komori J等)。而TNF-α激活的NF-κB通路也与其促肿瘤作用有关,一份研究报道NF-κB通路的激活可以抑制肿瘤抑制因子——结节硬化复合物(tuberous sclerosis complex,TSC) -1,激活mTOR通路,增强血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,刺激肿瘤生长(Lee DF等)。

自然而然,TNF-α在恶液质中的作用也受到关注。文献报道,长期注射细胞因子TNF-α可以导致进食减少和导致恶液质。腹腔内注射人TNF-α受体拮抗剂有助于改善动物肿瘤模型中的恶液质。另外,有实验报道,TNF-α通过抑制脂蛋白酶(lipoprotein lipase,LPL)的转录从而刺激脂质分解,使白脂肪组织中的脂肪量减少。向小鼠注射TNF-α亦会导致骨骼肌中解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP)2以及UCP3mRNA产生增多,从而增加产热。自然而然,人们想到了利用TNF-α作为肿瘤治疗的靶点来进行药物的开发。目前TNF-α的拮抗剂英夫利昔单抗(infliximab)和依那西普单抗(etanercept)已经进行了单药治疗肿瘤的一期和二期临床试验。结果显示TNF-α拮抗剂在大约20%的患者当中能够起到缓解病情的作用,从而改善患者的恶液质状态。研究资料显示,血浆中的TNF-α可能是预后的重要指标,而早期患者更可能从应用TNF-α拮抗剂中获益。而在晚期肿瘤患者中,抗TNF-α治疗更适合联合其他药物,例如贝伐单抗(bevacizumab)治疗。

而某些研究致力于修饰TNF-α的活性从而提高它的抗肿瘤作用而减少不良反应。目前的尝试包括:如将TNF-α经腺病毒为载体的基因疗法;神经营养因子-人类肿瘤坏死因子(nerve growth factor-human tumor necrosis factor,NGF-hTNF),能够选择性跟肿瘤表面血管CD13结合的人源TNF-α;能够降低系统毒性和提高疗效的TNF-α单体等。

总而言之,TNF-α在肿瘤的发生进展过程中主要通过介导炎症反应起作用。由于炎症反应在肿瘤进展中的两面性,它在能够促进肿瘤坏死的同时促进肿瘤的进展。所以不能孤立片面地理解其在肿瘤中的作用。更好的利用TNF-α治疗肿瘤有赖于对其作用机制更深入的了解。

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