恶液质孕激素治疗

病例与思考

患者,女性,52岁,以“咳嗽咳痰半年余,胸痛一周”为主诉入院。患者半年前无明确诱因出现咳嗽咳痰,为白色泡沫样痰。患者未予重视,症状逐渐加重。一周前患者无明确诱因出现胸背部疼痛,为间歇性钝痛,无发热盗汗,无咯血。2013年4 月11日于我院门诊行胸部CT检查示:右肺下叶占位,纵隔多发淋巴结肿大。纤维支气管镜检查取病理示:右肺下叶小细胞肺癌。现为求进一步诊治入院,门诊以“右肺癌”收治入院。病程中患者饮食睡眠差,二便正常,半年来体重由60kg下降至55kg。

体格检查:

身高:164cm,体重:55kg,脉搏:89次/分,呼吸18次/分,血压:120/95mmHg。现患者一般状态差,平卧位,皮肤干燥,双眼凹陷,皮肤褶皱明显,贫血貌,全身浅表淋巴结未触及肿大,右肺呼吸音弱,左肺呼吸音清,心脏各瓣膜未闻及病理性杂音,腹部无压痛及反跳痛,无肌紧张,肝脾肋下未触及。

辅助检查:全脊柱磁共振示:多发椎体骨转移瘤。头磁共振,腹部及浅表淋巴结超声检查未见异常。

临床确定诊断:右肺小细胞肺癌,多发椎体转移。

治疗方案:入院后给予患者EP(依托泊苷加卡铂)方案化疗同时加用醋酸甲地孕酮片口服治疗:160mg/片,一日两次口服。

  1. 患者是否符合恶液质诊断标准?
  2. 醋酸甲地孕酮是否推荐与化疗合用?
  3. 使用醋酸甲地孕酮治疗时应该注意哪些副作用?

孕激素概述

孕激素又称“女性激素”。是一种类固醇激素。它能够促进女性附属性器官成熟及第二性征出现,并能维持女性正常性欲及生殖功能。由卵巢黄体产生的孕激素是黄体酮。孕激素主要包括黄体酮、异炔诺酮、甲炔诺酮、己酸黄体酮等。

孕激素的分泌及药理作用

孕激素主要由黄体分泌,妊娠3~4个月后,黄体即萎缩而由胎盘分泌,直至分娩。月经后期,孕激素在雌激素作用的基础上,促进子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支,由增殖期转为分泌期,有利于受精卵的着床和胚胎发育。并且能够与缩宫素竞争受体,降低子宫对缩宫素的敏感性,抑制子宫收缩起到保胎作用。同时能够与雌激素一起促进乳腺腺泡发育,为哺乳做准备。一定量的孕激素可抑制黄体生成素的分泌,从而抑制排卵。孕激素可以通过竞争性对抗醛固酮作用,增加钠离子和氯离子排泄,产生利尿作用。可轻度升高体温,使月经周期的黄体相基础体温升高。

孕激素制剂的分类及临床应用

1. 孕激素制剂的分类:天然孕激素为黄体酮,含量很低,且口服无效。临床应用的孕激素均系人工合成及其衍生物。按化学结构,孕激素类药可分为两类:①17α-羟黄体酮类:从黄体酮衍生而得,如甲羟孕酮,甲地孕酮等;②19-去甲睾酮类:从妊娠素衍生而得,如炔诺酮、双醋炔诺酮等。

2. 孕激素制剂的临床应用:孕激素制剂临床应用非常广泛,主要包括以下3个方面:妇科内分泌治疗及药物避孕、辅助生殖领域、围生医学领域。孕激素制剂早期广泛应用在妇科中用作长效避孕药,可抑制排卵。同时也可治疗痛经、月经不调、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产等妇科疾病。同时孕激素制剂具有抗肿瘤作用,常用于不能手术、复发性或转移性激素依赖性肿瘤的姑息治疗或辅助治疗,如乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和前列腺癌等。目前孕激素应用于肿瘤相关恶液质患者中,可使患者改善食欲,增加体重。

孕激素在肿瘤恶液质中的应用

肿瘤恶液质是晚期肿瘤患者的常见现象,由于肿瘤本身及其相关治疗常使患者对食物的摄取、消化和吸收等功能受到影响,最终导致体重下降,形成恶液质。肿瘤恶液质导致治疗的耐受性下降,增加毒性反应,增加并发症的发生和死亡的风险。研究证明,醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)和其他黄体酮衍生物能够增进食欲、促进机体的合成代谢,使患者对蛋白质、能量、钠的摄取增加。尤其是正氮平衡的增加显著增加了患者的蛋白质及脂肪合成,使患者达到低体液性体重增加,从而改善恶液质,有利于肿瘤治疗。

孕激素最初用于乳腺癌的内分泌治疗,现此类药物已广泛应用于肿瘤恶液质患者中。大量研究证实,醋酸甲地孕酮除对激素敏感型肿瘤具有抑制作用外,对晚期恶性肿瘤患者还能改善食欲、增加体重、减轻癌性疼痛,从而保护患者的免疫功能、增强治疗疗效。目前已有多项临床试验证实醋酸甲地孕酮应用于肿瘤恶液质患者具有较好的疗效。Feliu等人报道,150 例患者应用醋酸甲地孕酮240mg/d 两个月,结果体重及食欲均增加。Beller等报道,240例患者分别用160mg/d、480mg/d两种剂量的醋酸甲地孕酮共12 周,结果两个剂量组食欲和生活质量均有改善,同时与安慰剂组相比,治疗组较少出现恶心、呕吐症状。

基于循证医学证据的治疗是一切干预措施的出发点。美国肿瘤护理学(Oncology Nursing Society)把肿瘤恶液质的所有治疗措施分为六个等级,孕激素制剂醋酸甲地孕酮作为推荐应用于临床(基于最可靠的循证医学证据)的药物,具有增强食欲的作用。醋酸甲地孕酮是改善肿瘤恶液质一级推荐的药物。

孕激素类药物的作用

1. 孕激素制剂在肿瘤恶液质中起到改善食欲、增加体重的作用。

醋酸甲地孕酮(MA)是一种人工合成的孕激素,1963年作为口服避孕药在英国首次合成,1967年人们第一次确定了MA在乳腺癌治疗中的作用,继而将其应用在子宫内膜癌治疗中。人们发现使用MA治疗后,患者体重增加,食欲增强。1990年,Loprinzi等进行了一项Ⅱ期临床试验,133个晚期肿瘤恶液质患者,67名患者口服醋酸甲地孕酮800mg/d,66名患者口服安慰剂,持续治疗一个月。结果显示,口服醋酸甲地孕酮的患者食欲改善。这个研究确切的证实醋酸甲地孕酮能够对肿瘤相关恶液质患者起到增强食欲,改善摄食的作用。1990年,Bruera开展临床试验,40例晚期肿瘤患者,随机接受醋酸甲地孕酮(480mg/d)或者安慰剂治疗一周,之后治疗组和安慰剂组在第15天交叉用药,试验证明醋酸甲地孕酮能增强食欲、增加体重、改善进食。这些早期的临床试验充分证实了醋酸甲地孕酮在肿瘤相关恶液质中的显著作用。1993年9月,美国FDA批准醋酸甲地孕酮作为恶液质患者及不明原因消瘦的艾滋病患者的标准治疗药物。从那时起,多个临床研究肯定了醋酸甲地孕酮不仅在肿瘤相关的恶液质中,而且在与其他慢性疾病相关的恶液质中(艾滋病、老年恶液质等)都有很好的效果。

三个关于醋酸甲地孕酮在恶液质中作用的Meta分析显示:相比安慰剂或另外多种治疗恶液质的潜在有效药物(西沙必利,屈大麻酚,二十碳五烯酸,皮质类固醇,诺酮),醋酸甲地孕酮能够增强食欲(relative risk [RR]=2.33,95% CI1.52-3.59)、增加体重(RR=2.16,95% CI 1.45-3.21)、提高生活质量(RR=1.81,95% CI 1.13-2.89)。30%以上的患者体重增加,食欲增强。

2013年3月,Ruiz Garcia V等人发表了一个回顾性的分析,用来评估醋酸甲地孕酮针对肿瘤相关恶液质的作用。这个回顾性分析包括了35个临床试验。Meta分析结果显示,在肿瘤患者中,醋酸甲地孕酮在改善食欲、增加体重方面有明显优势。

患者生活质量的提高只见于醋酸甲地孕酮对比安慰剂的实验,而醋酸甲地孕酮对比其他药物未见生活质量提高。根据临床研究和Meta分析的数据,我们能够得出醋酸甲地孕酮能够有效的改善肿瘤相关恶液质。

MA可明显改善肿瘤相关恶液质患者的食欲

图10-7-1 MA可明显改善肿瘤相关恶液质患者的食欲

根据多年来的临床研究,人们证实醋酸甲地孕酮在肿瘤相关恶液质患者中,确实起到了改善食欲、增加体重的作用。服用醋酸甲地孕酮的患者,约30%食欲可改善,可在短期内稳定体重。综上所述,醋酸甲地孕酮是肿瘤恶液质的一线治疗药物,在提高肿瘤患者生存质量及其他相关应用中有广阔的前景。

2. 孕激素制剂的适宜剂量 醋酸甲地孕酮为片剂,或者液体形式。在多个临床试验中观察到使用了各种不同剂量的MA,从100mg到1600mg/d;液体形式通常推荐剂量为800mg/d,口服醋酸甲地孕酮的常规剂量为80~160mg(口服,4次/日),推荐的治疗时间为6周以上。用于肿瘤患者最为常见的剂量为320~800mg/d。多个临床研究证实高剂量的MA比低剂量的MA在增加患者体重方面更有优势。

1997年,Beller E等进行了一项随机双盲临床试验,对比不同剂量的MA对内分泌治疗不敏感的晚期肿瘤患者生活质量和生活状态的影响。240例肿瘤患者随机分组:口服MA 480mg/d(A组),160mg/d(B组)及相匹配的安慰剂对照组,治疗时间为12周。分别于第4周、第8周、第12周评估患者的营养状况,同时让患者进行自我评价。接受MA的患者有明显的食欲改善(P=0.001),情绪(P=0.001)和总体生活质量(P<0.001)也有显著提高,且MA组更少出现恶心和呕吐现象(P=0.08)。结果显示高剂量组在食欲、情绪和总体生活质量方面有更大的收益(P值均小于0.05)。试验得出结论:醋酸甲地孕酮(480mg/d)对内分泌不敏感的晚期肿瘤患者的姑息治疗有作用,可以显著改善患者的食欲、情绪和生活总体重。

MA增加肿瘤相关恶液质患者的体重

图10-7-2 MA增加肿瘤相关恶液质患者的体重

2002年,Ulutin HC等报道了两种不同剂量MA治疗非小细胞肺癌恶液质的研究。119名患有非小细胞肺癌的患者,随机分为两组,口服MA160mg/d(A组)和口服MA320mg/d(B组),治疗时间为3个月。结果显示体重减轻的比率为A组16.9%,B组16.7%,前两个月两组体重的增长无明显差异(P=0.23和P=0.11),在第三个月,B组的体重增加明显高于A组 (P=0.038),两组毒副作用无差异。这个实验证明高剂量的MA对于体重的增加更有作用。

2013年3月,Ruiz Garcia V等人发表的回顾性分析中将不同剂量的醋酸甲地孕酮对比分析:共10个临床试验,结果显示:高剂量的MA较低剂量组有体重的改善(RR 0.77,95% CI 0.64-0.93),而生活质量没有显示出剂量相关的优势。(RR 0.81,95% CI 0.58-1.11,严重的不良反应SMD 0.26,95% CI 0.23-0.76),且不同剂量对食欲的影响并无差别。

目前没有足够的证据确定醋酸甲地孕酮的最佳应用剂量,但研究发现较高剂量的甲地孕酮连续应用既能增加水分含量又能增加脂肪和非脂肪组织的含量。

孕激素制剂的作用机制

虽然醋酸甲地孕酮在肿瘤恶液质中的确切作用机制还没有完全证实,但一些证据表明,最有可能的机制是其增加了神经肽Y的水平并且抑制了细胞钙离子通道电流,从而衰减下丘脑腹内侧核神经元,参与饱腹感代谢。它也作用于合成代谢和炎症机制。醋酸甲地孕酮还可降低体外产生的血清素和细胞因子(白介素-1(interleukin-1,IL-1),白介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量。同时还使循环白介素-15(interleukin-15,IL-15)水平增加,促进骨骼肌代谢细胞因子的合成。甲羟孕酮治疗肿瘤恶液质的动物实验表明,醋酸甲地孕酮具有促进合成代谢的作用。总而言之,醋酸甲地孕酮改善恶液质是通过促进脂肪、骨骼肌组织的合成代谢同时抗分解代谢来实现的。

1. 促进脂肪组织合成,抑制其分解。

醋酸甲地孕酮调节下丘脑腹内侧核——饱食中枢,通过下调大脑促食欲介质降低了大脑血清素同时刺激下丘脑神经肽Y,增加食物摄取,降低了脂肪的消耗,从而改善恶液质。同时可降低钙离子通道的活性,增加食物摄取。MA还可以下调糖皮质激素受体,从而减少淋巴细胞增殖,使细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)下调,增加食欲同时降低肌肉蛋白水解,既降低了脂肪消耗又降低了肌肉的消耗。

2. 促进骨骼肌合成,抑制其分解。

醋酸甲地孕酮能促进肌肉摄取氨基酸,使蛋白合成增加,同时降低蛋白酶体活性,抑制肌肉蛋白水解,降低肌肉消耗。近期动物模型的实验数据均显示出MA具有明显的促进骨骼肌合成的作用。Busquets等证明了MA对荷瘤鼠的肌肉萎缩有重要逆转作用。实时PCR分析表明,MA治疗导致泛素,E2和肌肉atrogin-1 mRNA的含量降低,这表明MA的抗蛋白水解作用主要是基于蛋白水解系统的抑制作用。结果表明,醋酸甲地孕酮是一个治疗肌肉萎缩,食欲缺乏,体重减轻,体能下降的有效药物。

2013年,Argiles JM等报道了醋酸甲地孕酮对肿瘤恶液质治疗的影响,同时在生化和生理方面研究了MA与蛋白肌肉代谢的关系。基于实验证据,得出以下结论:MA能促进蛋白质的同化作用,使蛋白质合成增加,同时增加脂肪组织,能够增进食欲、促进机体的合成代谢,使患者对蛋白质、能量、钠的摄取增加,尤其是正氮平衡的增加更加显著,使患者达到低体液性体重增加,使患者的体力及精神状态得到改善,有利于肿瘤治疗。患者服药3~7天即可使食欲增加、体力增强,为接受进一步治疗打下基础。

然而,MA促进骨骼肌合成代谢的机制只在肿瘤恶液质的动物模型中被证实,在人体中对骨骼肌的代谢机制有待进一步研究(图10-7-3)。

孕激素的副作用

醋酸甲地孕酮是一个低副作用,耐受性好的药物。被认为是一种相对无毒性的药物,不良反应有液体潴留、静脉血栓形成、腹泻、皮疹、阴道出血、男性勃起功能障碍、肾上腺功能不足、皮肤瘙痒、增加血糖水平和头痛等,但发生率较低。

1. 血栓栓塞反应

血栓栓塞是MA治疗的较危险的副作用,但是甲地孕酮引起患者血栓栓塞反应比较罕见,发生率在5%以下。栓塞包括心肌梗死、卒中、血栓静脉炎、肺栓塞等,一般多见于周围静脉,脑血栓极少,作用机制是孕激素类药物有促进凝血的作用。多个临床试验证实MA增加了栓塞的风险(RR 1.84,95%CI 1.07-3.18),然而无论是高剂量MA,还是低剂量均无统计学意义。甲地孕酮引起血栓栓塞虽然罕见,但一旦产生,后果非常严重。所以临床医生在使用甲地孕酮时须慎重,尤其是对服药时间比较长、有凝血倾向的患者要定期检查凝血功能,并同时预防性地使用抗凝血药物如口服小剂量的肠溶阿司匹林(25~40mg/d)等。

2. 全身反应

(1) 呼吸困难:多项临床试验报道有MA相关的呼吸困难(RR2.23,95% CI 1.01-4.93),且研究表明低剂量MA更易引起呼吸困难。

(2) 轻度水肿:发生率为7%~34%。一个包含15项临床试验的Meta分析显示,MA能够引起水肿(RR1.36,95% CI 1.07-1.72),研究证明大剂量的使用药物易引起水肿。一些研究者认为使用MA的患者体重增加很可能是因为体液潴留和水肿造成的,然而用生物电阻抗法研究证实了大部分体重增加都是去脂体重,而不是因为水分的增加。

MA对肌肉及脂肪的作用

图10-7-3 MA对肌肉及脂肪的作用

Megestrol acetate,醋酸甲地孕酮;ANABOLIC ACTION,合成作用;ANTICATABOLIC ACTION,抗分解代谢;Ca2+ channels,钙离子通道;BRAIN OREXIGENIC MEDIATORS,大脑促食欲介质;GLUCOCORTICOID RECEPTER,糖皮质激素受体;LYMPHOCYTE PROLIFERATION,淋巴细胞增殖;CYTOKUNES IL-1 IL-6 TNF-α,细胞因子IL-1 IL-6 TNF-α;PROTEASOME ACTIVITY,蛋白酶体活性;MUSCLE PROTEOLYSIS,肌肉蛋白水解;MUSCLE WASTING,肌肉消耗;MUSCLE AA UPTAKE,肌肉摄取氨基酸;PROTEIN SYNTHESIS,蛋白质合成;BRAIN SEROTONIN,大脑血清素;HYPOTHALAMIC NPY,下丘脑神经肽Y;FOOD INTAKE,食物摄取;FAT WASTING,脂肪消耗;QOL,生活质量

3. 心血管系统

心血管系统常见不良反应为高血压,但比较轻微,发生率为17%~25%,个别患者可出现充血性心力衰竭,发生率约为4%。

4. 胃肠道

常见有便秘,发生率为17%,偶见恶心、呕吐、腹泻及反酸,发生率为6%左右,程度较轻。

5. 中枢神经系统

中枢神经系统不良反应可见轻度的情绪改变,不适感,虚弱无力,嗜睡,失眠,轻度抑郁,头晕,紧张等。

6. 内分泌系统

2013年Delitala AP等报道了3名患者接受MA(160~320mg/d)时出现肾上腺功能减退症状,表现为极度疲乏和低血压等。临床上一般给予糖皮质激素替代治疗,如口服泼尼松,每天5~12.5mg,连用2~3个月可改善肾上腺功能受抑制的症状。国外文献报道甲地孕酮用于AIDS患者及HIV 阳性患者的辅助治疗时能引起高血糖、库欣综合征等不良反应。

7. 泌尿生殖系统

应用甲地孕酮治疗期间和停药后偶有排尿频度增加,发生率为11%及阴道出血、痒疹。

8. 其他

目前有多项临床试验报道了醋酸甲地孕酮引起死亡的事件,Meta分析证明MA增加死亡的风险(RR 1.42,95% CI 1.04-1.94),且高剂量的MA更易引起死亡。使用MA还可能出现皮肤瘙痒、胸部束紧感、电解质紊乱、脱发、腕管综合征、高钙血症、肿瘤复发等不良反应。

思考题答案

1. 根据2011国际恶液质专家共识提出的诊断标准:无节食条件下,6个月内体重下降>5%。患者半年前体重为60kg,目前体重为55kg,半年来体重下降5kg,6个月体重下降为8.33%,大于5%,符合恶液质的诊断标准。

2. 1996年,Rowland KM Jr等人发表了一项双盲、安慰剂对照临床试验。243个晚期小细胞肺癌患者,随机分为两组:口服醋酸甲地孕酮组(800mg/d),或安慰剂组。所有的患者要接受最多4个周期的依托泊苷加顺铂方案化疗。每个周期评估患者生活质量。4个月后线性分析患者的生活质量。毒性通过调查表评估。结果接受醋酸甲地孕酮组的患者体重增加(p=0.004),恶心症状明显减轻(p=0.0002),呕吐也明显减轻(p=0.02)。可见醋酸甲地孕酮推荐与化疗同时应用。

3. 应用MA时要注意血栓栓塞、水肿等副作用。应用醋酸甲地孕酮的同时可以服用抗凝血药物如口服小剂量的肠溶阿司匹林(25~40mg/d) 等。

(周凤睿 陈公琰)

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