肿瘤摄取和代谢支链氨基酸增强

荷瘤状态下的支链氨基酸(BCAA)代谢特征大部分与其他以体重不断下降和骨骼肌萎缩为特征的慢性疾病相似,主要特征表现为BCAA获取的改变(BCAA摄入减少、BCAA氧化和糖异生增加),同时伴有骨骼肌蛋白质降解增强和蛋白质合成减少,最终导致肌肉组织不断消耗,这些特征提示整个机体BCAA是缺乏的。同时11C亮氨酸标记的PET显示肿瘤组织高度活跃地摄取BCAA,并且从食物中提供BCAA并不能满足机体对BCAA的需求。肿瘤细胞利用BCAA主要用于蛋白质合成和氧化分解。肿瘤具有为其自身代谢、增殖和侵袭而不断摄取氨基酸和利用氨基酸的能力。不同肿瘤与正常组织摄取和代谢BCAA是不同的。用18F或11C同位素标记氨基酸的PET技术能直观显示肿瘤组织优先摄取某种BCAA,如脑肿瘤摄取缬氨酸是正常脑皮质的22倍。Ishiwata等比较不同氨基酸标记的PET研究发现脑肿瘤摄取的亮氨酸比其他氨基酸多。Magnus Karlsson等应用超极化13C 磁共振谱技术,以4-甲基-2-氧基戊酸(α-ketoisocaproic acid,KIC)作为评价肿瘤的分子标签,KIC可被BCAAT催化转变为亮氨酸,可以反映体内BCAA代谢。研究发现鼠淋巴瘤(EL4)和鼠乳腺癌(R3230AC)BCAA代谢明显不同,EL4肿瘤中超极化13C亮氨酸信号是周围组织中的7倍,而R3230AC肿瘤超极化13C亮氨酸信号相对周围组织没有明显改变。该结果与这些肿瘤组织中BCAAT是一致的。

影响肿瘤利用氨基酸的因素主要有肿瘤类型、生理特征,包括合成速率、质量和增长速率等:肿瘤原发组织类型可能是一个重要因素,肿瘤利用BCAA能力可能与原发组织氧化BCAA能力有关,有研究发现这与组织BCKDH活性分布有关。还有认为肿瘤组织特定的分化状态与组织BCAA氧化有关。肿瘤蛋白质合成活性是肿瘤组织利用BCAA的主要因素,在荷瘤鼠中发现肿瘤组织蛋白质合成的百分数要高于其他组织,人结肠癌每天合成蛋白质部分占17.2%~33.9%,乳腺癌占5.3%~15.9%。荷瘤大小也是一个相关因素,如Morris 7777肝细胞癌占鼠体重0.2%时可捕获每天动物氮平衡的2%,当瘤重达体重8%时每天肿瘤氮平衡约占每天食物氮保留的150%。

肿瘤组织BCAA氧化与其关键酶BCAAT和BCKDH,以及BCAA转运载体L-型氨基酸转运载体(LAT)密切相关(图3-4-5)。BCKDH活性受其激酶和其磷酸酶调节,在一些肿瘤中BCAAT是高表达的,BCAAT可作为肿瘤转移的标志,也是Myc的靶基因。Walker 256 癌肉瘤和Morris 5123肝细胞癌组织每克蛋白质BCAAT活性都低于荷瘤鼠骨骼肌;Morris 5123肿瘤组织的BCKDH活性明显高于骨骼肌活性,而Walker 256 癌肉瘤BCKDH活性低于骨骼肌的活性。这些表明一些肿瘤比另一些肿瘤有较高分解BCAA的能力。同时荷瘤动物其他组织器官BCAA氧化相关酶活性也发生变化。Walker 256荷瘤动物骨骼肌 BCAAT 和BCKDH活性增加,而肝脏这些酶活性没有影响。这提示骨骼肌亮氨酸氧化对整体提高亮氨酸氧化发挥重要作用。而肝细胞癌Morris 5123荷瘤动物也有类似变化,当荷瘤占体重达9%时,整体亮氨酸氧化提高2倍,同时伴随荷瘤动物骨骼肌和肾BCKDH活性增加,肝脏BCKDH活性没变化,但BCAAT活性增加。在多种肿瘤细胞系中发现利用BCAA的LAT表达也不同:乳腺癌细胞MCF-7,MDA-MB-231和神经胶质瘤细胞C6主要表达LAT1,其中MCF-7表达的LAT1是LAT2的200倍,MDA-MB-231不表达LAT2,胶质瘤细胞C6表达LAT1,而正常星型胶质细胞主要表达LAT2。这些说明肿瘤组织摄取BCAA与正常组织是不同的。

(缪明永)

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