支链氨基酸与恶液质

病例与思考

患者,女,56岁,因“胃脘疼痛伴黑便2月,加重1周”入院。患者诉近2月来,腹痛、腹胀,食欲下降,每日进食不到1平碗,以粥为主。大便较稀,呈柏油状,体重近2月减轻10kg以上。入院后查体:极度消瘦,身高1.56m,体重37kg,小腿围26cm。中度贫血貌,全身皮肤黏膜苍白,剑突下腹部饱满,可触及一大小约5cm×6cm×7cm的包块,质硬,边界不清,移动度差,压痛明显,无明显反跳痛,胃脘有振水音,肠鸣音活跃。双下肢水肿。卡氏评分30。腹部CT检查示:胃体、胃窦软组织肿块,考虑为胃癌,并肝右叶、胰腺、腹膜后淋巴结多发转移;门脉主干及左、右支、脾静脉、肠系膜上静脉癌栓;肝门脉海绵样变性。胃镜病理示:“胃中分化腺癌”。因无法手术治疗转入祈福医院肿瘤科治疗。辅助检查:肿瘤五项提示:CEA:1183.6ng/ml,AFP:143.22ng/ml,CA199:194.32U/ml,血常规提示:WBC 19.03×109/L,NEUT 73.6%,RBC 3.0×1012/L,HGB 76g/L,HCT 0.246,CRP 38mg/L。生化:ALT 69U/L,AST 78U/L,TP 65g/L,ALB 27.3g/L,ALP 157U/L,GGT 231U/L,TBIL 21.5µmol/L,DBIt 6.5µmol/L,Cr 24µmol/L,Ua 144µmol/L,BUN 3.7mmol/L,GLU 5.21mmol/L,TG 1.11mmol/L,GHO 3.42mmol/L,K+ 4.1mmol/L,Na+ 137mmol/L,Cl- 97mmol/L,Ca2+ 1.78mmol/L。诊断:胃癌(中分化腺癌,Ⅳ期)。并肝右叶、胰腺、腹膜后淋巴结多发转移,门脉、脾静脉、肠系膜上静脉癌栓。

  1. 根据2011年国际专家共识,该患者是否符合恶液质诊断标准?
  2. 针对目前的情况,推荐给该患者使用哪种制剂促进合成代谢?
  3. 生长激素、雄激素、肌酸、HMB,哪种适合该患者?上述制剂的特点有哪些?

概述

必需的支链氨基酸(branched chain amino acids,BCAA)(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)在氨基酸和能量代谢中有独特的作用。这几种氨基酸的代谢与其他氨基酸不同,主要发生于四肢和躯干的肌肉,而不是肝脏。这些氨基酸在肌肉蛋白质合成和降解中发挥重要的调节作用。此外,支链氨基酸可竞争性抑制大脑摄取芳香族氨基酸,减少脑中假性神经递质的产生,从而改善肝病患者的行为,这是该类氨基酸在人体营养和疾病中最重要的作用之一。

细胞通过大型中性氨基酸载体摄取支链氨基酸后,经转氨作用,上述氨基酸转变为相应的酮酸。这一过程主要在肌肉中完成。然后,酮酸依次经氧化脱羧形成乙酰辅酶A。缬氨酸和异亮氨酸最终的降解产物是琥珀酰辅酶A,而亮氨酸的最终降解产物则是乙酰醋酸和乙酰辅酶A(图14-4-1)。因此,支链氨基酸的代谢可清楚地概括为:通过转换其氨基端以用于丙氨酸和谷氨酰胺的生物合成,并通过酮酸的氧化产生能量。

支链氨基酸的分解代谢

图14-4-1 支链氨基酸的分解代谢

支链氨基酸在调节骨骼肌的蛋白质合成中有重要的作用,因其可通过激活翻译时的mRNA结合步骤来增加肌肉的蛋白质合成。亮氨酸在这一点上的作用最强,而异亮氨酸和缬氨酸的作用则小得多。通过短暂地提高血清中胰岛素的含量,亮氨酸可上调蛋白S6激酶和真核细胞起始因子(eukaryotic initiation factor,eIF)——4E结合蛋白的含量,后者参与肌肉蛋白质合成的起始。有证据显示亮氨酸还可以通过胰岛素非依赖途径刺激蛋白质的合成。亮氨酸刺激蛋白质合成的胰岛素依赖途径是通过哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)途径实现的,而它刺激蛋白质合成的胰岛素非依赖途径的具体机制仍然未知。亮氨酸通过mTOR途径刺激蛋白质合成后,其终产物包括eIF4B、F和G,其中eIF4F是mRNA结合到核糖体亚基中的关键成分。

已有证据显示高亮氨酸饮食,能缓解剧烈运动等应激状态下肌肉疼痛的反应,并促进肌肉蛋白质的合成(图14-4-2);虽然有研究证实了亮氨酸可增加肌肉中蛋白质合成代谢的信号转导,但仍无证据支持净蛋白产生的增多。

支链氨基酸补充剂对肌肉的影响

图14-4-2 支链氨基酸补充剂对肌肉的影响

支链氨基酸在肿瘤与恶液质中的代谢特点

目前已有大量研究关注肿瘤细胞代谢的特点。肿瘤细胞糖酵解增加可能是线粒体水平的氧化磷酸化受损所致。肿瘤细胞即使在有氧环境下依然通过大量摄入葡萄糖产生乳酸,被称为“Warburg效应”。随后利用癌细胞这一“嗜食糖”的特点,发展了正子摄影技术“PET-CT”用于早期发现恶性病灶。葡萄糖通过无氧酵解仅产生2分子ATP,乳酸被转运至肝脏再合成葡萄糖需要消耗6分子ATP,此过程会损耗4分子ATP。周而复始的恶性循环,导致机体无效代谢。并且,肿瘤分期越晚,恶性程度越高的肿瘤患者体内葡萄糖转化增加率越高。肿瘤患者体内的蛋白质代谢特点是蛋白质失衡,即合成减少、分解增加。其中,ATP依赖的蛋白质水解系统以及泛素-蛋白酶体途径活性的显著增加在上述过程发挥重要作用。肿瘤患者首先表现为骨骼肌内蛋白质分解增加,伴随合成减少。随后是内脏蛋白质的消耗加速。有学者报道,肺癌、食管癌、胰腺癌、肾癌的患者急性期反应蛋白合成显著增加,提示可能是对全身炎症的代偿反应。由于总体蛋白质的合成速度跟不上其分解的速度,最终造成低蛋白血症,负氮平衡的发生。由于骨骼肌约占正体重的40%,为瘦组织群的主要组成部分。因此,骨骼肌蛋白质消耗增加是导致恶液质的主要因素之一。对于存在饥饿状态且伴随营养不足的患者,其蛋白质更新率加速,相比健康人群,增加35%。同时发生的蛋白质合成减少的作用机制则更为复杂,并受多因素影响。肿瘤产生和释放一种硫酸化的糖蛋白-蛋白水解诱导因子(proteolysisinducing factor,PIF),活化肌肉中的磷脂酶A2;还分泌脂质动员因子(lipid mobilizing factor,LMF)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和白介素6(interleukin,IL-6),三者均可促进代谢增加,并在蛋白水解、恶液质和营养不良的发生中起作用。PIF的分泌可导致双链RNA依赖的蛋白激酶(protein kinase R,PKR)磷酸化,从而启动抑制转录起始的级联反应,减少蛋白质的合成。

支链氨基酸在临床上,常被短期用于肝脏手术的患者。接受肝切除术的肝细胞癌患者,术前和术后均使用含有35%支链氨基酸的全肠外营养混合剂组相对于术前接受正常饮食、术后静脉输注葡萄糖溶液的对照组而言,败血症的并发症发生率降低,住院时间缩短。针对实行大部肝切除术的肝细胞癌患者,给予补充口服支链氨基酸达一年。结果表明,支链氨基酸组可缩短住院时间,患者呈现更好的精神状态以及生活质量。但发病率、死亡率、肿瘤复发率以及存活率在两组间无显著差异。

肿瘤恶液质患者中肌肉组织的蛋白质分解增加,以供给肝脏与肿瘤组织所需。因此,外源性补充氨基酸,尤其是支链氨基酸,具有节氮、维持肌肉蛋白质合成代谢与肌肉体积的作用。大部分对支链氨基酸,尤其是亮氨酸在肿瘤患者中作用的研究都关注代谢终点,如氮平衡、3-甲基-组氨酸的分泌(肌肉蛋白质分解代谢的一个反射)和血清氨基酸的水平。最近的研究更多地集中于效果的评价,如发病率和死亡率,但结果差异较大,根据目前的资料很难提供确切的治疗建议。

一些研究显示支链氨基酸可改善上述的代谢参数,但其他研究则没有发现其有明显的好处。Tayek等早期设计的一项前瞻性的随机对照试验,研究对象均为腹部腺癌的恶液质患者,给予补充富含支链氨基酸的肠外营养液,结果显示,患者体内蛋白质合成增加,白蛋白水平显著增高。Daly等在一些相似的患者(膀胱切除和回肠代膀胱术)中所做的研究显示,以45%支链氨基酸为基础的全肠外营养溶液相对于标准的25%混合剂有一些好处(改善氮平衡,但没有统计学显著性;增加总氨基酸的吸收)。但Bonau等人的研究却认为上述参数并未得到改善;他们完善研究后发现富含45%亮氨酸的全肠外营养溶液与富含45%缬氨酸的混合剂相比可更好地平衡氮的代谢,但与标准的25%混合剂相比则没有优势。一项在经受了胃切除术的日本胃癌患者中进行的多中心研究也未能证实含有22.6%和36%支链氨基酸的全肠外营养混合剂到底谁更有优势。

20世纪80年代末期,Cangiano等给荷瘤大鼠补充支链氨基酸后,发现其能改善恶液质大鼠厌食的症状。由此提出以下假设:荷瘤状态下,机体游离色氨酸浓度增高,色氨酸是5-羟色胺的前体,5-羟色胺合成增加是导致肿瘤患者厌食的主要原因之一。色氨酸通过血-脑屏障进入大脑这个过程受特殊的酶调控,它与支链氨基酸呈竞争关系。因此,外源性补充支链氨基酸能降低色氨酸的浓度,减少大脑对色氨酸的摄取,从而减少5-羟色胺的合成。随后,同一作者进行一项小样本(26名研究对象)随机对照研究,纳入对象均为肿瘤术后,且表现为食欲降低,尚未出现体重减轻的患者。给予口服补充支链氨基酸达7天,结果显示,研究组相比对照组,每天能量摄入显著增加。然而,有学者提出,由于研究的样本量太小,评价食物摄入量的工具缺乏准确性;因此,关于支链氨基酸改善食欲的这一作用仍需进一步进行设计合理、观察时间相对延长的大型随机对照研究加以证实。

总之,尽管目前医学界对肿瘤生长和肿瘤恶液质的病理生理已有很好的理解,但对支链氨基酸在恶液质中的作用与应用等多个问题,仍未有明确统一的意见,需要开展更大型及设计更好的研究。

β-甲基-β-羟基丁酸

β-甲基-β-羟基丁酸的作用机制

β-甲基-β-羟基丁酸(beta-hydroxybeta-methylbutyric acid,HMB)的作用机制。HMB是β-羟基-β-甲基丁酸盐复合物的简称,由Steven博士在1988年首先发现,Steven等人在研究亮氨酸在蛋白质合成和抗分解代谢过程中的作用时,发现亮氨酸和其中间代谢物可以节省机体内氮的利用,在肌肉合成方面起重要作用,在观察其逆向代谢途径时发现了HMB。HMB是亮氨酸在肌肉中经转氨形成α-酮异己酸,再在肝细胞质及其他组织中氧化而形成的代谢产物。

食物中含有HMB,人体自身亦可产生少量的HMB。据统计,在正常饮食情况下,机体每天在肌肉中可产生0.25~1g的HMB。此外,在植物和动物中,如紫苜蓿、新鲜的玉蜀黍、柚子和鲶鱼等均含有HMB。有研究表明肌肉中大约10%的亮氨酸可氧化分解成HMB,而生成的HMB有25%随尿液排出体外。在肌肉中产生的HMB只有极少部分留下以供肌肉使用,绝大多数供机体其他组织利用。不论是注入还是额外摄入的HMB大约有30%被肌肉吸收,这就表明当浓度高时肌肉组织将是HMB代谢的主要场所。其他研究发现使用HMB可使合成代谢增强,这可能是由HMB的逆向作用造成的。也许体内有足够的HMB供其他组织活动利用,过剩的才由肌肉使用,或者通过补充使血浆HMB浓度升高,机体就不会分解自己的肌组织,去释放亮氨酸制造HMB以供其他代谢活动利用。关于更多的有关HMB代谢特点还有待于进一步研究。尽管HMB的确切作用机制尚未完全明确,但其对人体的积极作用是肯定的。HMB具有促进蛋白质合成,促进瘦体重增加;通过泛素-蛋白酶依赖的蛋白水解途径抑制蛋白质的水解;除此之外,HMB还可有燃烧脂肪和提高耐力的作用。大量研究表明,HMB的最佳服用量为每天3g,每次1g,分三次服用,同时补充肌酸、磷酸盐效果更佳。

HMB与肌肉老化

HMB可有效减少肌肉的损害,增加肌肉强度和瘦体重。但是针对老年人,尤其是运动量少的老年人,HMB补充剂是否也同样有效呢?为了证实这个假说,Vukovich等人将HMB应用于32名平均年龄为70岁的老年人,双能X线骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)和CT均提示HMB可显著减少机体脂肪含量和增加瘦体重比例。Flakoll等人联合应用HMB、精氨酸和赖氨酸于29名老年人,在没有运动锻炼的条件下观察12周后,受试者的蛋白质合成、肌肉强度、肌肉功能以及瘦体重等各种指标都有显著的提高。

Cherniack等人在他们的一篇文章中归纳总结了几种常见的改善老年人疲劳状态的物理或化学的方法,他们认为HMB可显著提高老年人的肌肉强度,这是在各种研究和大规模的临床试验已被证实的一种观点(表14-4-1)。

表14-4-1 各种方式对改善老年人疲劳状态的研究

各种方式对改善老年人疲劳状态的研究

HMB在恶液质中的应用

HMB在新生肌肉组织的生长过程中影响蛋白质代谢的平衡,同时具有抗分解效应,使肌组织的分解降低到最小程度。肿瘤恶液质、获得性免疫缺陷、肢体制动、长期卧床和严重外伤的患者中,肌肉消耗状态普遍存在。肿瘤患者常存在分解代谢亢进的情况,在这种恶液质的状态下其身体功能严重消耗,这样会加速其疾病的进程,从而造成恶性的循环。有研究显示,HMB可以很好地促进脂肪代谢、保护细胞膜的完整性,增加瘦体重,减少脂肪含量。

国外学者观察了给荷瘤小鼠分别补充EPA、HMB、EPA+HMB后体重的变化与肌肉分解的情况。其中,HMB+EPA组肌肉分解受抑制,体重增加最明显(图14-4-3)。Nunes EA等人研究发现对肿瘤恶液质大鼠应用常规剂量HMB 8周,在提高肌肉强度的同时可通过NF kappaB介导的途径抑制肿瘤的生长,HMB的这种抑制分解代谢和抑制肿瘤生长的作用为其在临床应用中又开辟了新的途径。有人利用下肢制动的大鼠模型,发现补充HMB组与对照组相比可显著减少其肌肉萎缩以及损害。

荷瘤小鼠分别补充EPA、HMB、EPA+HMB后体重的变化与肌肉分解的情况

图14-4-3 荷瘤小鼠分别补充EPA、HMB、EPA+HMB后体重的变化与肌肉分解的情况

其中,HMB+EPA组体重增加最明显,肌肉分解受抑制。组间有显著差异(a.P<0.05,b,P<0.01,c,P<0.005)

早期的一项随机对照研究,给Ⅳ期肿瘤患者补充HMB(3g/d)、精氨酸(14g/d)和谷氨酰胺(14g/d)持续4周,体重及瘦体重相比对照组显著增加。体重在24周时仍能继续保持。然而,2008年的一项超过400名进展期恶性肿瘤患者(体重减轻在2%~10%范围内)的研究,给予试验组补充含有HMB,谷氨酰胺及精氨酸的混合氨基酸制剂,每天2次,持续使用8周,最终未能发现两组有显著差异。有学者指出,患者的服从率低可能会影响最终结果。因此,关于HMB在肿瘤恶液质患者中的应用尚未有明确的结论。

研究证实,ICU、老年COPD患者补充HMB,有抗炎、抗分解代谢和改善呼吸功能的作用。Hsieh LC等人对34名需要进行机械通气的患者进行了研究,他们把受试者随机分为安慰剂及HMB两组,治疗组每日增加补充3g HMB,结果显示患者使用HMB后WBC、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和肌酐值都较对照组有所降低,在改善呼吸功能上HMB组也显示出了优势(55.6% vs. 25%)。因此,他们认为,除了增加肌肉强度外,HMB尚具有抑制炎症反应和改善呼吸功能的作用。此外,在HIV和肿瘤恶液质等患者中应用HMB可有效降低他们自觉疲惫的感觉,这些患者应用一段时间的HMB后,都自觉有不同程度的肌肉功能提高。

近期有文献报道,HMB能像醋酸钙一样对磷酸具有很好的亲和力,可能对治疗尿毒症患者效果较好。尿毒症由肾衰引起,症状为尿素、肌酐、氨基酸和蛋白质代谢终产物过量。当肾脏衰竭时,滤过率下降导致电解质如磷酸钠盐的积累,HMB可有效结合这些过剩的磷酸盐。

HMB的安全性

HMB是人体代谢的正常产物,在母乳和我们所吃的食物中均可以找到它。HMB已成为机体生长过程中必需的一种物质,它就像水溶性维生素一样是一种水溶性复合物,可根据食物摄入量的多少随尿液排出体外。Nissen等报道了HMB的安全性问题,他们总结了9个关于HMB的临床试验,这些试验HMB的用量均为每天3g,时间介于3~8周,受试对象为全年龄段,包含了运动和非运动两种情况。应用情绪量表在疗程结束后评估患者的自身感觉,与对照组相比,HMB均未发现明显的不适感与副作用。

总之,基于上述临床试验的结果,HMB用于慢性消耗性疾病或肿瘤患者,能减轻机体炎症反应的程度,促进患者肌肉功能恢复,是一种安全的营养补充剂。

(区俊文 Adrian Barbul Sandra L Kavalukas 谭嘉琪 石汉平)

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