维生素D与肿瘤恶液质

维生素D是一种脂溶性的维生素,属固醇类衍生物,它主要经过日光照射由皮肤中的7-脱氢胆固醇转变而合成,称为“阳光维生素”,少部分也可通过外源性的食物摄入,如鱼肝油、牛肉、乳酪、蛋黄和强化食品。内源性合成和外源性摄入的维生素D在肝脏和肾脏会转化为活性代谢产物25-羟基维生素[25(OH)D],它是人体主要的维生素D储存形式。25(OH)D进一步在肾脏中被1-α羟化酶作用生成具有生物活性的1,25-羟基维生素D [1,25(OH)2D](图3-5-4)。

1,25-羟基维生素D的结构

图3-5-4 1,25-羟基维生素D的结构

1,25-羟基维生素D作用的分子机制

维生素D具有多种生物学效应,它可以调节体内的钙磷代谢,参与细胞代谢,调节免疫系统等。而维生素D的生物学效应主要是由1,25-羟基维生素D发挥的。1,25-羟基维生素D的生物效应是由维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)介导的。VDR是一种能和DNA相互作用的调节蛋白,位于细胞核内,分子量为50~60kD,能与1,25-羟基维生素D呈高亲和力。1,25-羟基维生素D与VDR结合,从而使其与类视黄醇X受体(retinoid X receptor,RXR)二聚化,并使其易位到细胞核。配体结合的VDR-RXR复合物与维生素D反应元件(vitamin D response elements,VDREs)在多个调控区域相结合。VDRE一般存在于靶基因的启动子区或调控顺序部位。在VDR-RXR与VDRE结合以后,引起了激活剂或抑制剂的招募,从而导致了基因表达的正转录调控或负转录调控(图3-5-5)。

1,25-羟基维生素D作用的分子机制

图3-5-5 1,25-羟基维生素D作用的分子机制

维生素D与肿瘤

维生素D调控癌症的作用机制

1,25-羟基维生素D能调控癌症发生和发展中基因的表达,诱导细胞分化和凋亡,也可抑制细胞增殖,血管生成、侵入,炎症以及癌症转移。1,25-羟基维生素D对许多不同类型的癌症的癌细胞都有广泛的作用(图3-5-6)。

1,25-羟基维生素D对不同癌细胞的作用

图3-5-6 1,25-羟基维生素D对不同癌细胞的作用

除此之外,在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中,它又可调控特殊的信号通路(图3-5-7),从而降低这些癌组织中产生的关键因子的作用。在结肠癌细胞中,1,25-羟基维生素D能抑制β-连环链蛋白的转录活性,从而对抗异常的WNT-β-连环链蛋白信号的激活,这在结肠癌中是最普遍的改变。

维生素D与癌症预后的关系

癌症患者中,维生素D缺乏是比较常见的。通常30%的患者,血浆中1,25(OH)2D(<25nmol/L)的量明显减少,而70%的患者,血浆中1,25(OH)2D(25~50nmol/L)的量部分减少。

血液中25(OH)D水平与癌症预后是否存在相关性呢?通过对17 000例以上癌症患者的综合分析,研究人员发现,癌症诊断时血液维生素D水平较高与明显较好的生存期和缓解率相关。研究者们发现,血液中25(OH)D处于较高水平的结直肠癌和乳腺癌患者的总生存期显著优于那些25(OH)D水平处于较低水平的患者。与最低四分之一的患者相比,25(OH)D最高四分之一中的淋巴瘤患者的总生存期显著更好。血液中维生素D水平较高明显与结直肠癌和淋巴瘤患者的癌症特异性死亡率较低相关,乳腺癌患者及淋巴瘤患者的无病生存率也有明显改善。研究人员还在肺癌、胃癌、前列腺癌、白血病、黑色素瘤和Merkel细胞癌患者身上观察到,高水平25(OH)D水平具有保护作用。事实上,当研究人员对40~70nmol/L与<19nmol/L 的25(OH)D进行比较后,他们发现,所有癌症患者(这些患者均进行了剂量-反应关系评估)诊断时血液中维生素D水平每升高10nmol/L,则全因死亡率下降4%。

1,25-羟基维生素D调控的特殊信号通路

图3-5-7 1,25-羟基维生素D调控的特殊信号通路

考虑到维生素D缺乏在世界范围内普遍存在,科学家们提出了这样的建议:要确保每个人的维生素D处于足够高的水平,也就是说,血液中的25(OH) D水平在75nmol/L以上。

是否补充维生素D能作为预防肿瘤的手段?缺乏维生素D与欧裔美国男性和非裔美国男性的侵袭性前列腺癌相关。这些男性患者因前列腺特异抗原(PSA)或直肠指检(DRE)异常而进行首次活检。结果表明,25(OH) D水平<12ng/ml与两组男性较高的Gleason分级(≥4+4)和较高的临床分期(肿瘤分期≥cT2b)呈正相关,但非裔美国男性更具侵略性前列腺癌和缺乏维生素D之间的相关性较强。

根据美国国家综合癌症网络(NCCN)标准,这项研究还发现25(OH)D低水平与较高的前列腺癌风险之间存在相关。Adam B. Murphy博士称:“在我们的研究中,缺乏维生素D似乎是欧裔美国男性和非裔美国男性前列腺癌诊断的预测因子。非裔美国人(更具侵略性前列腺癌和缺乏维生素D)强相关意味着缺乏维生素D在非裔美国男性前列腺癌发病中作用较大(与欧裔美国男性相比)。维生素D补充给药可能是预防前列腺癌发病率和(或)前列腺癌患者肿瘤进展的相关策略。”

除了上述提到的维生素B1和维生素D外,其他的维生素在肿瘤发展的过程中也起着重要的作用,一些流行病学资料提示,经膳食途径(蔬菜和水果等)增加维生素C的摄入量,可降低口腔癌和胃癌的发生率。可能的机制是,维生素C阻止胃内亚硝胺的合成,从而降低消化道恶性肿瘤的发生风险。有前瞻性研究发现,血清维生素C低的男性,恶性肿瘤总体死亡率显著增高。还有荟萃分析表明,膳食中高维生素C摄入可使乳腺癌的发生风险降低约20%。再如,β-胡萝卜素能增加肺癌和胃癌的危险;维生素E能增加前列腺癌和结肠癌的风险;β-胡萝卜素和维生素E虽然能降低头颈部肿瘤患者的放疗毒性,但是对于吸烟患者来说,却能增加其肿瘤的复发。

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