肌肉减少症的治疗

运动

体育运动对人群的正常生理功能维持大有裨益,其中,阻力运动可有效对抗肌肉减少等问题。

Frontera等人在队列研究中发现,老年男性在经过12周的高强度阻力运动后,大腿中部肌肉CSA和膝伸肌扭矩分别增加了11.4%和>100%。Charette等人的后续研究显示,女性研究对象以上两项指标的涨幅与男性相似。而且,即使没有定期进行,阻力运动对机体的改善作用也依然存在。在近期的研究中,Henwood和Taaffe指出,阻力运动中断一段时间后,膝伸肌扭矩的增加仍可持续。据报道,疗养院的老弱人群在进行间隔性、渐进性的阻力运动后,肌肉CSA增加了3%~9%,肌肉强度增加一倍,骨骼肌性能指标也有一定幅度上升。阻力训练也切实在一定程度上预防了跌倒与活动能力缺失的发生。

晚期前列腺癌采用的是雄激素抑制疗法(androgen suppression therapy,AST)。雄激素可促进机体蛋白质合成。AST虽然对晚期前列腺癌的进展有一定的抑制作用,但同时也会破坏机体蛋白质合成与分解的平衡。Galvão DA等人通过研究证实,通过阻力运动和有氧运动的组合,可有效对抗AST对于骨骼肌的负面效应。57位接受AST的前列腺癌患者被随机分为两组,其中实验组29人接受阻力运动和有氧运动训练,对照组28人接受常规治疗。在观察终点(12周后)计算瘦体组织质量和肌力、心肺功能、生命质量等指标。结果显示,实验组瘦体组织质量较对照组为增加(上肢,P<0.001,下肢,P=0.019),同时,运动尚可提高生命质量(P=0.022),降低体内C反应蛋白的水平(P=0.008)。C反应蛋白作为炎性因子的一种,也参与了肌肉减少症的发生。阻力运动对时间及设备的要求并不高,每周两次,每次30分钟,徒手(如伏地挺身)或借助健身器械(如弹力带)等即可完成训练。除上文提到的两项指标(大腿中部肌肉CSA和膝伸肌扭矩)外,阻力运动还可改善多种病况,如骨质疏松症、骨关节炎、心脏病、糖尿病、抑郁症等。

激素

流行病学调查研究显示,在老年人中,肌肉强度的减退与睾酮水平下降有关。而正如上文提到的那样,晚期前列腺癌采用的正是雄激素抑制疗法。睾酮可促进肌肉蛋白质合成,而在女性体内,雌激素能够转化为睾酮。故人们猜测,绝经后的女性其体内下降的雌激素水平会对肌肉强度造成影响。而从分解代谢角度来说,睾酮和雌激素均可抑制促分解代谢的炎性因子的活性。由此,激素替代疗法在肌肉减少症的治疗中得到了广泛关注。男性的治疗效果较女性为显著。男性接受睾酮替代疗法后的效果因年龄而异,其中患性腺低能症的年轻男性瘦体组织质量和肌肉强度均有显著上升,肌肉强度的增幅从20%~60%不等,但总体来说小于阻力运动引起的增幅;对于患性腺低能症的老年男性来说,睾酮替代疗法对合成代谢的促进作用更弱,肌肉强度未见改变。需注意的是,由于睾酮对老年男性的副作用较年轻男性更大,所以在实验中,两组睾酮的摄入量是不同的,其中老年男性组用量明显降低。

另一种方法为选择性雄激素受体调节剂的摄入。该调节剂选择性地作用于位于骨、骨骼肌等处的雄激素受体,而对性器官雄激素受体的作用较弱。肌抑素、选择性雄激素受体调节剂等新疗法已在啮齿动物模型中取得一定成效,包括瘦体组织质量的增加等,这些疗法已进入早期临床试验。

生长激素在老化肌肉减少症治疗中的作用也引起了极大关注,它通过促进IGF-1在肝脏中的合成而对肌肉的合成代谢起到了间接促进作用。老年人体内的生长激素浓度低于年轻人,故有人提出假设:生长激素可有效对抗老化肌肉减少。但大部分关注生长激素替代疗法的研究都显示,无论是从肌肉质量还是强度来评估,该疗法都是无效的。改进实验采用生长激素释放激素替代疗法,观察到两项指标的轻微上升。Boonen等人则采用最为直接的疗法——IGF-1替代疗法:为消除游离IGF-1引起的低血糖等不良反应,研究人员将IGF-1以结合形式(IGF-1/IGFBP-3)注入受试对象(近期发生髋部骨折的老年女性)体内,观察到受试对象对药物的耐受性良好且握力上升。

氨基酸

Solerte SB等人在41位年龄在66~84岁区间的老年人中开展该项随机、非盲性、交叉实验,所有受试对象体质指数均处于19~23kg/m2的正常范围内,随机分为两组,一组在每天上午10点及下午5点分两次共进食8g富含必需氨基酸的食物,总能量为70.6kcal,另一组在相同时间进食相同质量的安慰剂。通过X线摄片测量四肢及躯干各断面肌肉块的面积。在历时18个月的口服必需氨基酸处理后,实验组的各断面肌肉块面积有了显著增加,同时,血清TNF-α浓度明显下降,IGF-1浓度则大幅上升,提示氨基酸补充治疗同时对胰岛素抵抗有一定的改善作用。现已明确氨基酸补充治疗可增加肌肉块面积,而其对于肌力的改善作用仍有待商榷。Fiatarone MA等人进行的一为期逾10周的随机对照试验提示:在坚持进行阻力运动的老年人中,360cal/d的氨基酸补充即可提高肌力,而Meridith CN等人通过一为期12周的试验对这一结论提出了质疑,称在氨基酸补充治疗中,肌肉块面积的增加可独立于肌力的改善。van Loon LJ报告:亮氨酸对肌肉代谢有特别的作用,与碳水化合物同时输注时,亮氨酸刺激胰岛素分泌,控制餐后血糖,促进mRNA转录,促进肌肉蛋白质合成,从而预防、治疗肌肉减少症及2型糖尿病。

肌抑素(myostatin)

肌抑素是生长因子的天然拮抗物质,是骨骼肌细胞增殖与骨骼肌功能的负性调节因子。Wagner KR等人所进行的二期临床试验显示:MYO-29——重组肌抑素抗体具备良好的安全性,同时遏制肌肉减少症发展的作用较显著。另一仍处于研究阶段的肌抑素拮抗因子是水溶性2B受体,该受体可选择性与肌抑素结合,降低其生物活性。

然而与此同时,肌抑素拮抗疗法可损害肌腱的结构与功能,包括导致肌腱体积减小,顺应性降低等,故其在已经发生肌腱功能障碍的老年人中的应用受到了一定程度限制。

肌酐

肌酐对于肌肉块体积与肌力的正性调节作用来自于它可以增加肌源性转录因子myogenin和myogenic regulatory factor-4的表达,而这两种转录因子均具备增加肌肉块体积和肌力的作用。肌酐是天然食物,尤其是肉类中的成分,获取方便,然而肌酐补充治疗可能增加间质性肾炎的风险,故在老年患者中使用需谨慎。

维生素D

维生素D(vitamine D)与骨骼肌细胞表面的受体维生素D结合,促进肌蛋白合成及钙离子内流,低维生素D水平可导致明显的Ⅱ型肌纤维萎缩,现已有相对充分证据提示低维生素D水平与肌肉减少症发生的密切关系,但对于维生素D补充疗法是否能改善肌肉功能仍存争议。

Latham NK等人进行了一多中心的随机对照试验,受试对象随机分为两组,一组接受口服维生素D单剂300 000U,另一组接受等量安慰剂,在试验终点测定物理评分及跌倒次数,其结果如表6-1-6所示。

表6-1-6 维生素D单次大剂量治疗肌肉减少症的效果

维生素D单次大剂量治疗肌肉减少症的效果

而Yoshihiro Sato等人进行的随机对照试验则得出了相反的结论,受试对象随机分为两组,一组接受口服维生素D1000U/d,另一组接受等量安慰剂,在2年后的试验终点测定肌力及肌肉组分,其结果如表6-1-7所示。

表6-1-7 维生素D多次小剂量治疗肌肉减少症的效果

维生素D多次小剂量治疗肌肉减少症的效果

鉴于补充维生素D可降低老年患者骨折风险,同时对心血管系统有潜在改善作用,故维生素D的使用并无严重受限。

血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)改善肌肉减少症的机制主要有以下几个方面:增加交感神经活性,促进神经肌肉间传导;减少炎症介质释放及炎症导致的肌肉减少;促使Ⅰ型肌纤维转变为Ⅱ型肌纤维,增加肌肉块面积;促进血管内皮细胞增殖,改善骨骼肌血供;增加胰岛素敏感性及肌细胞的葡萄糖摄入、线粒体功能,见图6-1-7。但ACEI引起的一过性肾功能下降不可忽视,尤其是在老年患者中。

ACEI对骨骼肌的影响

图6-1-7 ACEI对骨骼肌的影响

营养支持

2010年美国肌肉减少、恶液质及消耗性疾病学会(Society for Sarcopenia,Cachexia,and Wasting Disease)在Journal of the American Medical DirectorsAssociation发表了肌肉减少症的预防与处理专家共识,该共识认为:运动(对抗运动及有氧运动均可,resistance and aerobic exercise)结合足量的蛋白质、能量摄入是防治肌肉减少症的关键措施,单纯的足量蛋白质补充只能减慢肌肉块的丢失,足量的蛋白质(富含亮氨酸的平衡氨基酸以及肌酐)摄入可增强肌力。25羟维生素D水平下降时需补充维生素D。具体建议如下:

  1. 人类衰老的过程伴随生理性厌食、蛋白质和能量摄入减少、体重下降,伴随肌肉块减少、死亡率增加。
  2. 与年轻人相比,老年人的代谢效率下降,因此需要更多的蛋白质摄入,以保证蛋白质合成。
  3. 作为综合治疗的一部分,建议补充足量的蛋白质、能量,此举可能有助于预防,甚至逆转肌肉减少症。(A)
  4. 肥胖及肌肉减少并存的患者其临床结局很差。除了强化对抗运动以外,合理的饮食干预对该人群的效果尚不知晓。
  5. 15%~38%的老年男性、27%~41%的老年女性的蛋白质摄入量低于每日推荐允许量,因此建议增加蛋白质摄入。(B)
  6. 推荐的总蛋白质摄入量为1~1.5g/(kg•d)。(B)
  7. 建议在饮食中增加富含亮氨酸的平衡型必需氨基酸。(B)
  8. 对肌肉减少症患者,推荐运动和(或)补充平衡氨基酸。
  9. 肌酐有助于增强肌肉减少患者的运动效果。(A)
  10. 肌酐对肌肉减少症的长期疗效需要进一步观察。
  11. 根据肌肉减少患者的治疗试验及人类生理学知识,接受蛋白质合成促进治疗(anabolic therapies)的患者其饮食能量需求也会增加,以支持瘦体组织)的增加。但是,饮食能量需求的增加是否意味着需要饮食以外的营养支持如肠外肠内营养,则应该根据患者个人情况具体考虑。(B)
  12. 根据肌肉减少患者的一些治疗试验及人类生理学假设(hypotheses),接受蛋白质合成促进治疗的患者可能需要足量的蛋白质摄入,以达到理想的肌肉块储存(deposition of muscle mass)。支持瘦体组织的增加。但是,饮食蛋白质需求的增加是否意味着需要饮食以外的营养支持如肠外肠内营养,则应该根据患者个人情况具体考虑。(B)
  13. 为了验证肌肉减少患者的治疗假设,需要合理、有力的临床试验。
  14. 所有肌肉减少患者均应该检测25羟维生素D水平。(A)
  15. 维生素D补充应该成为肌肉减少症的联合治疗措施之一,维生素D的剂量应该足以提高25羟维生素D水平到100nmol/L以上。(A)
  16. 维生素D2或D3均可。(A)
  17. 每周补充维生素D 50 000U是安全的。(A)
  18. 短期的对抗运动可以提高肌力及步速。(A)
  19. 有氧运动可以改善生命年质量(quality of life years),其成本效益比良好。(A)
  20. 流行病学研究证实了体育锻炼对健康的正面作用。
  21. 对抗运动和有氧运动每周3次,每次20~30分钟。(A)

(说明:A为最少一个随机安慰剂对照研究或meta分析;B为小规模试验) (李玉斐 余红兰 石英英 石汉平)

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