孕激素及甲地孕酮与甲羟孕酮

孕激素

促进女性附性器官成熟及第二性征出现,并维持正常性欲及生殖功能的激素分为两大类,即雌激素和孕激素。其中,孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌,以孕酮(黄体酮)为主。在临床上,孕激素广泛应用于不孕症、先兆流产及习惯性流产、子宫内膜异位、功能性子宫出血、闭经、更年期综合征、骨质疏松等,并可用于子宫内膜癌和前列腺癌及肿瘤化疗时升高白细胞。

临床观察发现,用人工合成的孕酮治疗乳腺和前列腺癌一个明显的副作用是增强食欲,体重增加,且不一定伴有液体潴留。虽与激素对肿瘤的疗效是无关的,但这是一个有利的副作用。

甲地孕酮和甲羟孕酮,是人工合成的具有活性的孕酮衍生物,均为最早应用于临床,也是最有效增加肿瘤患者体重,改善食欲缺乏等恶液质表现的药物。1993年美国FDA批准应用孕激素类药物用于治疗肿瘤、AIDS及其他慢性疾病引起的恶液质。

甲地孕酮

许多系统回顾与meta分析表明,甲地孕酮是对食欲强有力的刺激物,并能有效增加体重(短期内),尤其是大剂量应用时效果尤为明显。但对总体生存率与安慰剂或者其他药物(如糖皮质激素)之间的差别没有统计学意义。研究表明,甲地孕酮主要是通过增加脂肪而非肌肉含量来达到增加体重的作用的。但是也有临床研究发现,较高剂量的甲地孕酮(800mg/d)连续应用既能增加水分含量又增加脂肪和非脂肪组织的含量。

甲地孕酮改善食欲和增加体重的确切机制尚未清楚,但是已有一些研究提示其可能的机制如下:

1. 通过提高NPY的水平以及抑制细胞钙离子通道来达到增加食欲的作用。

2. 体外研究表明,甲地孕酮可以通过抑制肿瘤患者外周血中单个核细胞的增殖来下调血清素(serotonin)和细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α),后者已被证明可以促进恶液质的发生与进展。

3. 实验证明孕激素类对3T3-L1成纤维细胞有促进分化作用,使前脂肪细胞转变为脂肪细胞,也是增加体重的一个重要机制。

临床上大部分研究都显示甲地孕酮不能增加肌肉含量,但是动物研究却表明甲地孕酮具有明确的促进骨骼肌合成代谢以及抑制蛋白分解的作用,而其抑制蛋白分解的作用可能是通过对ATP-泛素依赖的蛋白降解途径的抑制起作用的。动物实验显示,恶液质时,骨骼肌对α-氨基异丁酸(aminoisobutyric acid,AIB)的摄取是下降的而肝脏对氨基酸类似物的摄取是增加的,从而导致肌肉的消耗,而甲地孕酮治疗可以增加骨骼肌对AIB的摄取和降低肝脏对氨基酸类似物的摄取。

甲羟孕酮

与甲地孕酮一样,许多研究也证明甲羟孕酮能改善恶液质患者的食欲以及增加其体重,也是通过增加脂肪的含量而非肌肉的含量来达到增加体重的效果的。其机制与甲地孕酮类似:

1. 细胞因子 体外研究表明,甲羟孕酮可以通过抑制肿瘤患者外周血中单个核细胞的增殖来下调血清素和细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)。另外,日本研究者利用人乳腺癌细胞系(KPL-4)进行体内和体外研究证明,甲羟孕酮能够剂量依赖性地降低KPL-4细胞系IL-6的基础分泌以及TNF-α介导的IL-6分泌,并能降低KPL-4移植瘤裸鼠体内的IL-6水平以及使其体重增加,说明这可能是其抗恶液质的机制之一。另一个关于转移性乳腺癌患者的前瞻性研究也表明,甲羟孕酮可以降低血清IL-6的水平。

2. 神经肽Y(NPY) 甲羟孕酮增加食欲的作用与激活糖皮质激素,并通过刺激中枢神经系统NPY的作用而增加食欲有关。

3. 促进合成代谢 甲羟孕酮治疗肿瘤恶液质的动物实验表明,其具有促进合成代谢的作用。

4. 临床对照研究表明,甲羟孕酮能有效提高血清甲状腺素结合前白蛋白和视黄醛结合蛋白含量,这两种快速转换蛋白含量反映了机体的营养状态。

总结

孕激素类药物可预防和治疗各种肿瘤所致的恶液质。恶液质患者服用孕激素后可增进食欲、增强体力、增加体重,蛋白质、能量及钠的摄入均有增加,脂肪组织增加,使患者的体力及精神状态得到改善。

(李祥子 石汉平)

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