复发转移性乳腺癌内分泌治疗的科学评价

1896年,Beatson博士在Lancet杂志上首先报道了应用手术切除乳腺癌患者双侧卵巢,有效治疗晚期乳腺癌的研究结果,无疑是人类内分泌治疗乳腺癌的历史性标志。此后,ER受体的发现、他莫昔芬及第三代芳香化酶抑制剂的相继成功开发,组成了乳腺癌内分泌治疗的3个历史性标志阶段。内分泌治疗作为乳腺癌患者特殊的治疗手段,在晚期复发转移性乳腺癌的全身性药物治疗中发挥了极为重要的作用。

切除卵巢治疗晚期乳腺癌仍是目前绝经前乳腺癌治疗的重要选择。1980年,Henderson综合分析了1 674例切除卵巢治疗晚期乳腺癌的临床资料,结果显示临床缓解率为33%(21%~41%)。而随后开展的双侧肾上腺切除、脑垂体摘除术,虽然其疗效与双侧卵巢切除术近似,但不良反应较多,目前已弃用。

他莫昔芬是一种非甾体类抗雌激素药物,通过与体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的ER而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。几项涉及1 269例晚期乳腺癌的临床试验研究结果显示,其临床缓解率为32%(16%~52%),这初步奠定了他莫昔芬在解救治疗晚期乳腺癌中的地位。随后进行的他莫昔芬与雌激素、雄激素、高剂量孕激素、氨鲁米特(氨基导眠能)的随机对照研究,均显示他莫昔芬不逊于上述药物的疗效优势。因此,他莫昔芬在相当长时间内作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗药物选择。在第三代芳香化酶抑制剂广泛应用的今天,一定不应忽视他莫昔芬的临床重要地位。对于激素受体阳性的绝经前患者、伴有芳香化酶抑制剂禁忌证患者、术后复发风险较低的患者,他莫昔芬仍有其重要的治疗地位。

托瑞米芬(法乐通)是他莫昔芬的衍生物,作用机制同他莫昔芬相似,比他莫昔芬对受体有更高的亲和力,能显著降低细胞膜上ER的数量,没有雌激素样作用,被称为“纯”抗雌激素样药物。适用于绝经前、后乳腺癌患者,对肺转移的效果好。托瑞米芬对子宫和肝脏的影响较少,引发子宫内膜癌的危险性仅为他莫昔芬的1/2~1/3。因此,托瑞米芬已被WHO列为非致癌、无基因毒性的药物,是目前唯一可以替代他莫昔芬用于绝经前、绝经后辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗药物。推荐剂量为每天60mg,一次口服。

孕激素类药物包括甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮等,主要用于晚期乳腺癌的解救治疗。Henderson综合了该领域的临床资料,结果显示甲羟孕酮治疗1 802例晚期乳腺癌,临床缓解率为33%(10%~67%);甲地孕酮治疗1 488例晚期乳腺癌,临床缓解率为28%(14%~56%)。此外,孕激素剂量大小与疗效存在一定相关性。研究显示,甲孕酮剂量每天<500mg,315例患者的临床缓解率为18%;而甲羟孕酮剂量每天>500mg,860例患者的临床缓解率为36%。因此,目前甲羟孕酮的临床推荐剂量每天不少于500mg,甲地孕酮每天推荐剂量为160mg。该类药物常伴有食欲亢进、体重增加、血糖增加、阴道出血等不良反应。

芳香化酶抑制剂的研发经历了第一代药物氨鲁米特、第二代药物法倔唑(Fadrozole)和福美司坦、第三代芳香化酶抑制剂非甾体类的阿那曲唑、来曲唑及甾体类的依西美坦3个阶段。已有的研究显示,阿那曲唑、来曲唑、依西美坦一线治疗晚期转移性乳腺癌可获得等于或优于他莫昔芬的临床疗效。第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗也显示出优于他莫昔芬的无病生存疗效。因此,上述3种药物均已通过了全世界各国注册,用于激素受体阳性乳腺癌的解救治疗和辅助治疗。

LHRH类似物通过竞争性结合垂体LHRH的大部分受体,反馈性抑制LH和FSH的分泌,从而抑制卵巢雌激素的生成,达到药物性卵巢切除的治疗作用。该类药物包括戈舍瑞林(Goserelin,诺雷德)、亮丙瑞林。其中戈舍瑞林从20世纪90年代开始用于绝经前及围绝经期晚期乳腺癌的治疗。综合资料显示戈舍瑞林的临床有效率为33%~36.4%,与传统的卵巢去势术疗效相似。但是传统的双卵巢切除手术要比每日一次的皮下药物注射更加确切可靠,便捷和经济。

氟维司群(Fulvestrant)是一种新型的甾体类雌激素受体拮抗剂,具有选择性下调ER水平,而无他莫昔芬的弱雌激素作用。氟维司群具有与天然雌激素相似的化学结构,与ER有高度亲和力,其亲和力较他莫昔芬强100倍。早期的I期临床试验发现,氟维司群所致ER水平下降的作用是剂量依赖性的,与其他内分泌药物没有交叉耐药性。研究显示,氟维司群治疗他莫昔芬耐药的ER阳性绝经后患者仍可获得较高的有效率。该药二、三线解救治疗乳腺癌,仍有35%~46%的患者临床获益。

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