无排卵型功能失调性子宫出血(功血、DUB)

功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)简称功血,以严重月经紊乱为特征的异常性子宫出血,分为无排卵型子宫出血(anovulatory uterine bleeding,AUB)和排卵型子宫出血(ovulatory uterine bleeding,NUB)两种。月经紊乱主要表现为月经周期或经期长短异常、月经流血量异常或伴发某些其他异常表现,可由器质性病变或月经调节机制异常引起。月经过多(menorrhagia,hypermenorrhea)系指每次月经量超过80ml和(或)时间延长至7天以上者。月经过多常与月经频发(polymenorrhea)并存。后者指月经周期短于21天者,可伴或不伴有排卵。

DUB多发生于生育年龄的高峰期,<20岁者占3.9%、20~30岁占22.5%、31~40岁为34.3%、41~50岁为37.3%、>50岁为1.6%。无排卵型者占80%~90%,多见于青春期及更年期妇女。

无排卵型功能失调性子宫出血:无排卵性DUB好发于青春期和绝经过渡期,但也可以发生于生育年龄。其病因迄今尚未阐明,可能与性激素水平、激素受体表达及子宫内膜细胞局部分泌的细胞因子、生长因子及蛋白酶等有关。导致月经失调和异常子宫出血的原因见下表。

功能失调性子宫出血的病因

功能失调性子宫出血的病因

下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常导致DUB

正常月经周期有赖于下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的功能正常,大脑皮质控制着下丘脑功能,任何内外环境因素如精神紧张、环境和气候改变、营养不良、代谢紊乱都可以引起HPO轴功能紊乱。青春发育期由于HPO轴不成熟,垂体分泌的促性腺激素以FSH为主,FSH促使卵泡发育、产生雌激素,而垂体对雌激素的正反馈作用缺乏反应,不形成月经周期中期LH高峰,故无排卵。更年期由于卵巢功能衰退,失去对下丘脑-垂体的正负反馈,FSH、LH增高,但不形成排卵前高峰,故亦无排卵而易出现无排卵性DUB。

子宫内膜结构与功能异常导致DUB

  1. 子宫内膜渐进性增生:子宫内膜因受雌激素持续作用,而无孕激素拮抗,发生不同程度增生性改变,故出现反复出血症状。由于缺乏孕酮拮抗和腺体的分泌反应及雌激素引致的酸性黏多糖(acid mucopolysaccharide,AMPs)聚合和凝胶作用,使子宫内血管通透性降低,影响物质交换,造成局部内膜组织缺血,坏死脱落而引起出血;AMPs的凝聚作用同时也妨碍子宫内膜剥脱,使内膜呈非同步性剥脱,造成内膜长期不规则出血(雌激素突破性出血,estrogen breakthrough bleeding)。DUB患者子宫内膜增生,雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)增高,提示雌激素的非拮抗作用在DUB发病机制中起了作用。
  2. 雌激素下降:无排卵患者体内雌激素水平随卵泡发育而波动,雌激素水平下降,内膜失去支持而坏死脱落,形成雌激素撤退性出血。DUB还可能与子宫内膜腺泡的凋亡加速有关。
  3. 前列腺素调节障碍:前列腺素调节子宫血管、螺旋小动脉和微循环、肌肉收缩活动,内膜溶酶体功能和血纤溶酶活性5个方面影响子宫内膜功能。雌激素激发前列腺素PG2α合成和释放,使螺旋动脉强烈收缩,子宫内膜因局部缺血、坏死而脱落出血。前列腺素合酶抑制剂(prostaglandin synthase inhibitor),如吲哚美辛(消炎痛)、甲芬那酸(甲灭酸)可明显减少出血量,但不能缩短出血时间,也为前列腺素对内膜出血调节的佐证。
  4. 纤溶酶活化物质增多:DUB患者子宫内膜纤溶酶活化物质增多,活性增强,激活纤溶酶原形成纤溶酶,纤溶酶裂解纤维蛋白原,从而抑制内膜螺旋动脉顶端的闭合及凝血过程,或由于血栓再通使血管腔封闭延迟,造成多量出血。子宫内膜局部金属蛋白酶MMP-9、MMP-2表达及活性不适当增高及金属蛋白酶抑制剂TIMP-1降低,可能与DUB发生有关。
  5. 子宫内膜螺旋小动脉结构异常:子宫内膜螺旋小动脉结构异常干扰子宫内膜微循环功能,影响内膜功能层脱落和剥离面血管、上皮的修复,影响血管舒缩功能和局部血凝、纤溶功能,导致异常子宫出血。

子宫内膜增生伴非成熟卵泡囊肿而无黄体形成

卵巢大小可正常或稍大。卵泡发育到不同程度而闭锁,无成熟卵泡,无黄体形成,可见多数滤泡囊肿。子宫内膜根据血雌激素水平和作用时间,以及子宫内膜对雌激素的敏感性和反应,可呈不同程度的增生性变化。增生期子宫内膜较多见,这种内膜与正常月经周期中的增生期内膜并无区别,只是在月经后半期仍表现为增生状态。子宫内膜进一步增生可致腺囊型增生过长、息肉样增生或腺瘤型增生过长。如果腺瘤型增生过长的程度较严重,腺上皮已发生异形性改变,内膜呈不典型增生过长,出血时间过长,子宫内膜大部分脱落或更年期DUB患者子宫内膜可呈萎缩型改变,内膜菲薄,腺体少而小,腺腔狭窄,间质少而致密,血管甚少,胶原纤维相对增多。

严重月经紊乱和异常子宫出血为本病的临床特征

无排卵型DUB患者可有各种不同的表现。青春期DUB表现为初潮后月经稀疏,短时停经后突发不规则月经过多,经期延长淋漓不止;也可能有正常月经周期,只是经期延长,经血量增多,不伴有痛经。据观察,初潮后少女发生DUB者占35.4%,初潮后2年内有不规则月经史(月经周期<25天或>35天者占55.7%),10年后仍有30%月经不规则。更年期(围绝经期)DUB表现为月经频发,周期不规则,经量过多,经期延长。10%~15%的患者呈严重不规则月经过多和崩漏。内膜活检多呈现不同程度的内膜增生过长。长期出血可造成盆腔感染,感染的子宫内膜也可使出血加重。

排除甲减/妊娠/绒毛膜疾病/PCOS/卵巢肿瘤/出血性疾病

应通过生殖道、卵巢、子宫、盆腔检查,先排除妇产科疾病,如45岁以上的病因不能明确者应行诊刮,并送病理检查。必要时作系统检查排除全身性疾病(尤其是肝功能不全和血液系统疾病)可能。

无排卵性DUB多发生于青春期,其次为更年期,要注意月经初潮年龄、周期、血量、诱因、伴随症状、治疗情况、有无子宫内膜病变、子宫肌瘤、血液病及内分泌疾病病史,是否长期服用阿司匹林等抗凝血药物。全身检查包括有无肥胖、多毛、出血倾向及其他病征。妇科检查一般子宫正常大小,质偏软,两侧附件无异常,可排除妊娠、肿瘤和严重宫腔感染等器质性病变。

一、内分泌代谢疾病

甲减是引起月经过多的最常见的内分泌疾病,其发生机制未明,可能与子宫的黏液性水肿病变有关。严重甲减患者常伴月经量过多和月经期延长,但轻型甲减可无月经紊乱,甚至伴有月经过少。偶尔,月经过多可成为甲减的唯一主诉而就诊。如甲减患者的月经过多与症状不成比例,要想到合并自身免疫性出血性疾病或合并其他出血性疾病可能。单纯性甲减所致的月经过多在应用甲状腺激素替代治疗后应恢复正常。有报道使用中枢抑制剂可引起月经过多,可能与TRH分泌减少,导致药物性甲减有关。注意血T3、T4、17-KS、17-OHCS和皮质醇测定,以排除甲状腺和肾上腺疾病。

二、妊娠并发症和绒毛膜疾病

HCG-β亚基测定可用于排除妊娠并发症和绒毛膜疾病。青春期DUB者,FSH、LH可正常;LH>FSH提示PCOS;更年期DUB者,FSH、LH均升高;无排卵DUB者的孕酮很低。B超检查可观察卵泡发育、排卵和黄体情况,排除卵巢肿瘤及子宫等生殖道器质性病变。

三、出血性疾病

排除血液系统疾病应做血液和凝血、纤溶功能检查,包括血常规、血细胞比容、出血凝血时间、凝血酶原时间、血清铁测定等,必要时行骨髓穿刺检查。

治疗

应根据DUB类型、年龄、内膜病理、生育要求及症状严重程度确定个体化治疗方案。治疗原则是青春期以止血、调节月经和促进HPO轴成熟为主;生育期有生育要求者,止血后用药物诱发排卵;更年期以止血、调节周期、减少出血量和诱导绝经,遏制内膜增生过长,防止癌变。

刮宫和性激素治疗与特殊药物止血

一、雌激素止血治疗

适用于青春期DUB者。大剂量雌激素快速促进子宫内膜生长、修复,达到止血目的。开始用大剂量,止血后逐渐减量至维持量,于止血后20天停药。用性激素止血的缺点是剂量大,胃肠道反应重,停药后撤退性出血多,故常在停药前7~10天加用孕激素使增殖的子宫内膜转化为分泌期,短期内能脱落完全,经期可缩短。用法:己烯雌酚或苯甲酸雌二醇2mg,肌内注射,每6~8小时 1次。一般经3~4次注射(24~36小时)后血量减少;或己烯雌酚1~2mg,每6~8小时 1次;结合雌激素2.5mg,每4~6小时 1次。血止后雌激素用量逐渐减少,每3天递减1/3剂量,并改为口服,直至每日服用己烯雌酚0.5~1mg,于止血后20天停药,计划停药前7~10天加孕激素(每天用甲羟孕酮4mg,共7~10天;或黄体酮20mg肌注,每天1次,共5天),从撤退性出血的第5天开始下一周期治疗。

二、孕激素止血治疗

适用于各年龄组及各类DUB。其原理是使用孕激素可使增殖期子宫内膜转化为分泌期,停药后全部迅速剥脱,出现集中性撤退性出血,亦称“药物剥宫”。用法:大剂量出血时,口服大量孕激素止血,血止后逐渐减量,止血后3周停药。炔诺酮5.0~7.5mg/d,或甲地孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)8~10mg,每4~6小时 1次,经3~4次口服后(24~36小时)流血停止,改为每8小时 1次口服,然后每3天递减1/3剂量直至维持量,炔诺酮2.5~5.0mg/d,或甲地孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)4~6mg/d。于止血后20天停药。为防止突破性出血,也可配伍小剂量雌激素如己烯雌酚0.25~0.5mg/d傍晚服。炔诺酮短期副作用可有体重增加、恶心、腹胀、水肿、头痛及抑郁。对雌、孕激素合用的效果尚待进一步研究。少量出血淋漓不断者,用黄体酮20mg,肌内注射,每天1次,共5天,或甲羟孕酮4~6mg,每天2次,共7~10天。停药后3~5天出现集中性撤退性出血,一般7~10天。为减少出血量可在停药前5~7天加用丙酸睾酮或甲睾酮。

生育期妇女可用雌、孕激素联合治疗。无生育要求者口服避孕药1号或2号,1~2片,每6小时 1次,止血后减量至维持量1片/日,20~22天停药。

三、雄激素和混合激素(三合激素)

仅作为雌、孕激素止血的辅助疗法,常用于更年期患者,旨在拮抗雌激素作用,减少盆腔充血和增强子宫肌张力,并减少出血量。但不能缩短出血时间和完全止血。用法:丙酸睾酮25~50mg/d,3~5天后,改每周1~2次,周期总剂量不超过300mg。三合激素即苯甲酸雌二醇1.5mg、黄体酮12.5mg和丙酸睾酮25mg,肌注,每天1~2次,止血后改服炔诺酮5mg及己烯雌酚0.25mg,每天1次,连用3天。

四、其他治疗

可选用卡巴克络(安络血)、酚磺乙胺(止血敏)、维生素C、维生素K、抗纤溶药[氨基己酸、氨甲苯酸(止血芳酸)]、前列腺素合成酶抑制剂、非甾体内抗炎药及凝血因子等。这些药物有减少出血的辅助作用,但不能赖以止血。酚磺乙胺etamsylate为毛细血管出血的有效止血药,对DUB有良好效果,但禁用于避孕者。如大剂量应用凝血药,需警惕可能产生血管内凝血。

月经周期调整

一般用3~6个周期,停药观察月经周期自然恢复情况,如未恢复,再用3~6个周期,如此间断给激素治疗,以免妨碍月经生理的自然恢复。雌、孕激素序贯疗法(人工周期)适用于青春期DUB,于月经周期的第5天,开始口服己烯雌酚0.5~1.0mg/d,共20~22天,后10天加服甲羟孕酮8~10mg/d,或后5天加注黄体酮20mg/d,可用3个疗程。雌、孕激素合并疗法适用于育龄无生育要求和更年期DUB内膜增生过度、月经过多者。使用全量或半量口服避孕药1号或2号片,从月经周期第5天口服1片/日,共22天,可持续3个周期。甲羟孕酮(medroxyprogesterone)复方制剂为甲羟孕酮1mg+己烯雌酚(diethylstilbestrol)0.5mg/d或炔孕酮(ethisterone)2.5mg+己烯雌酚0.5mg/d,20~22天为1疗程,共3个周期。孕激素疗法适用于闭经-出血交替发作的DUB患者,可于周期第21天开始黄体酮20 mg,肌注,每日1次,共5~7天,或于周期第16天开始口服甲羟孕酮8mg/d,或炔孕酮5mg/d,连用7~10天,停药撤退出血,共用3~6个周期。孕激素-雄激素联合治疗可用于更年期DUB患者,孕激素使增生期的子宫内膜转化成分泌期,停药后迅速完全脱落,加用雄激素可减少出血量,且由于对抗雌激素,可加速过渡到绝经。常用甲羟孕酮8mg,每天1次,7~10天,同时加用甲睾酮(methyltestosterone)10mg,含服,从经期第22天开始服用,连续3~6个周期。

其他治疗

促排卵治疗适用于生育年龄妇女要求生育者。子宫切除适用于年龄较大,顽固性出血,出血量多或疑有子宫内膜腺瘤样增生或黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉或因生活工作条件不能坚持长期治疗、观察又无生育要求者。经宫腔镜行微波、热气球止血(TBEA)、红外线、液氮冷冻、激光或显微外科内膜剥脱术等亦可试用。严重月经过多行激光子宫内膜切除的指征是:①激素治疗失败,诊刮或宫腔镜检查排除内膜赘生物或有潜在性内膜赘生物病变者;②直径小于2cm的子宫肌瘤,或进行传统子宫切除术有一定危险者;③年轻合并Down综合征不需生育者。

激光子宫内膜切除术的绝对禁忌证是:①急性盆腔炎;②子宫内膜呈恶性病变或癌前病变;③宫腔大于10cm;④大子宫肌瘤致宫腔变形;⑤有生育要求者。所有患者于术前6周服达那唑200mg/d,使子宫内膜变薄、萎缩,超声波提示子宫内膜≤3mm时,可进行手术。否则继续服用达那唑2~3周。不能耐受者可用GnRH类药物(布舍瑞林或戈舍瑞林)治疗。也有报道将三氯乙酸滴入子宫腔内治疗DUB有效。

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