引起卵巢性闭经的原因及治疗方法

卵巢性闭经是由于卵巢内源性雌激素缺乏而发生的闭经。引起卵巢内源性雌激素缺乏的原因有先天性卵巢发育不全、卵巢功能缺陷、卵巢激素分泌周期异常、卵巢结构破坏以及卵巢肿瘤等。人工周期试验阳性,血促性腺激素水平增高。

引起卵巢性闭经的常见主要病因有:①先天性无卵巢或卵巢发育不良(少见);②卵巢被破坏,如手术、放疗、炎症;③卵巢肿瘤:有些卵巢肿瘤可产生雄激素,通过抑制卵巢功能而导致闭经;④卵巢早衰:40岁前闭经者伴不同程度的更年期症状。

卵巢发育不全伴有第二性征缺如和子宫发育不良

  1. 先天性卵巢发育不全:又称先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征)或Schereshevkii-Turner XO综合征;除45,XO外,其他染色体核型为45,XO/46,XX;45,XO/47,XXX;46,Xi(Xq)等。
  2. Noonan综合征:Noonan综合征以及与该综合征相关的Leopard综合征、心-面-皮(cardio-facio-cutaneous)综合征、Costello综合征及神经纤维瘤病1型是一种罕见的遗传性疾病,其发病与丝裂原活化蛋白酶(RAS-MAPK)通路功能障碍有关。
  3. 多X综合征:患者的一个细胞至少含有3个X染色体,以47,XXX最常见。其临床表现与Turner综合征相似,但卵巢发育不全引起的原发性闭经及不孕发生率明显低于Turner综合征。外表如正常女性,但常伴有智力低下甚至精神异常。乳腺发育不良,卵巢功能异常,月经失调或闭经。有生育能力或不育,可伴有眼距宽、内眦赘皮、下颌突出、多发性骨骼畸形(如尺桡骨连合,第5指弯曲,髋膝外翻,脊柱侧凸,骶椎畸形)等。
  4. 单纯性性腺发育不良症:单纯性性腺发育不良症(pure ovary failure syndrome)即Savage综合征。可能因环境或X染色体长臂部分发生较小的缺陷导致卵巢不能正常发育所致。临床表现为原发性闭经,第二性征如外阴、乳腺、腋毛、阴毛等均可正常发育。体格和智力发育正常。无身材矮小、蹼颈、肘外翻等畸形。血卵巢激素水平低下,FSH和LH升高。孕激素撤退试验阴性,腹腔镜检查或剖腹探查时仅见一条索状性腺。病理可见卵巢呈脂肪带状,伴大量原始绒毛,可见不同区域的间质细胞增生。除极少数患者外,无生殖细胞或各级卵泡。
  5. 卵巢不敏感综合征:原发性闭经或30岁以前继发性闭经的女性,内源性促性腺激素水平升高,卵巢内有正常卵泡存在,但对大剂量内、外源性促性腺激素刺激呈低反应者,称为卵巢不敏感综合征(insensitive ovarian syndrome)或卵巢抵抗综合征(resistant ovarian syndrome,ROS)。病因可能是由于卵巢促性腺激素受体或受体变异或受体后缺陷,使卵巢对促性腺激素的敏感性降低,从而使卵泡处于休止状态,不能发育成熟和排卵,E2分泌减少,内源性促性腺激素升高。也有学者认为是缺乏腺苷酸环化酶,或由于自身免疫因子对促性腺激素不敏感。临床上ROS较特发性卵巢早衰POF少见,占高促性腺激素性闭经的10%~20%。

单侧条索状卵巢以女性表型和继发性闭经为特征

单侧条索状卵巢综合征(unilatered streaked ovarian syndrome)又名单侧条索状卵巢(Slotnick-Goldfarb综合征)或46,XY索状卵巢综合征。第二性征为典型女性,子宫和输卵管形态大致正常,双侧卵巢发育不良,可有月经初潮,但经量较少,逐渐趋于月经稀发或继发性闭经,部分患者在闭经发生前后可出现围绝经期样表现,如无排卵,基础体温单相,原发不孕。妇科检查见外生殖器及阴道正常,子宫与育龄妇女者相同大小。腹腔镜检查见左侧卵巢呈纤维条索状,右侧卵巢发育不良,无排卵及黄体形成。激素测定提示卵巢激素水平低下,促性腺激素升高。染色体核型46,XX。诊断性刮宫无腺体或间质,内膜萎缩。

卵泡膜增殖综合征伴肥胖/多毛/乳腺萎缩/阴蒂肥大

卵巢增大者为卵泡间质增生,间质内有数个或岛状黄素化卵泡膜细胞增生(间质卵泡膜增生);若伴男性化表现时称为卵泡膜增殖综合征(hyperthecosis syndrome),是一种严重的多囊卵巢综合征。大部分患者开始表现为月经减少,逐渐发展为继发性闭经,常伴有肥胖。面颊部、下颌及颈部多毛,可见胡须,喉结增大,乳腺萎缩或伴阴蒂肥大。阴道壁光滑,宫颈、子宫正常大小,双侧卵巢增大。血E2和孕激素降低,睾酮增高,LH和FSH正常。地塞米松抑制试验正常,对氯米芬无反应。部分患者可并发糖尿病、高血压、甲减、黑棘皮病等,少量患者可出现持续性高雌激素血症,从而可导致子宫内膜增生过长,甚至出现子宫内膜腺癌。

先天性肾上腺皮质增生以女性表型/原发性闭经/性发育不良/子宫-卵巢细小为特征

大多数为女性表现型。由于17α羟化酶缺陷,孕酮和孕烯醇酮不能转化为17α-羟化酮和17α-羟孕烯醇酮,雌激素前体物质缺乏导致卵巢和肾上腺雄、雌激素合成障碍,皮质醇合成受阻;而不需17α羟化酶的皮质酮、去氧皮质酮生成增加,引起水钠潴留并对醛固酮产生抑制的作用,如果合并18α羟化酶缺陷,可以出现低醛固酮血症。雄激素/雌激素缺乏表现为原发性闭经,女性表现型,多数本症患者无第二性征发育。无腋毛、阴毛,体毛稀少,皮肤皱纹增多,尤以面部为著,乳腺不发育,外生殖器呈女性无畸形,幼儿型子宫,卵巢小,骨龄延迟。皮质醇缺乏以午后较重的疲乏、精神萎靡,语音低微,肌肉无力明显;肢体的麻木刺痛;皮肤的色素沉着,以暴露部位较重。皮质酮和去氧皮质酮增多引起水钠潴留,产生明显的低血钾、高血压、碱中毒、肌无力或周期性瘫痪发作。

血清皮质醇、E2、T、K+降低,Na+、LH、FSH、孕酮、去氧皮质酮增高;尿17-KS、17-OHCS减少,ACTH试验反应差,尿17-KS、17-OHCS不增加或稍增加;ECG表现为低钾血症;染色体核型为46,XX或46,XY。注意与其他卵巢酶缺陷症、卵巢早衰鉴别,还要注意和子宫发育不良、Addison病等区别。

17,20碳链裂解酶缺陷综合征(17,20-desmolase deficiency)是X性连锁遗传病。该酶的缺乏使17α羟孕酮和17α羟孕烯醇酮不能转化为雄烯二酮和脱氢表雄酮,从而在卵巢阻断了雄激素和雌激素的合成,出现低雄激素-低雌激素血症,导致原发性闭经,第二性征发育差或不发育。对肾上腺皮质激素的合成影响较小,有时可出现轻度的肾上腺皮质功能亢进症状。多见于20岁左右女性,原发性闭经或原发不孕;女性外貌,第二性征不发育或发育不良,阴毛和腋毛缺如或稀疏,乳腺不发育,外生殖器无畸形,幼儿型子宫,卵巢小,骨龄停留在青春期以前水平;可有向心性肥胖、性欲减退。血E2、睾酮甚低,LH、FSH和孕激素上升;血糖升高或OGTT异常;尿17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇、孕二酮及孕三酮增加,但应注意与其他卵巢酶缺陷症、子宫发育不良、肾上腺皮质功能亢进症、糖尿病等相区别。

卵巢早衰以早发性高促性腺激素血症为特点

由于卵巢功能衰竭所致的40岁以前的高促性腺激素性闭经称为卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)。

卵巢肿瘤以高促性腺激素血症和体质消耗为特点

因破坏卵巢结构,干扰卵巢功能。同时产生某些激素影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能及子宫内膜反应性。患者处于恶性消耗状态,影响生殖激素及其调节因子的生物合成。患病后精神状态不佳,紧张、恐惧、焦虑时不良心境对下丘脑-垂体-卵巢的影响而引起闭经可搜索相关篇幅。

其他疾病引起继发性闭经

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)又称Stein-Leventhal综合征,PCOS是引起生育期女性继发性闭经的最常见原因。

自主神经性卵巢功能障碍综合征

即Curtius typeⅡ综合征或称卵巢功能异常综合征、副交感神经紧张综合征、血管运动神经失调综合征等,其病因未明。有人认为,卵巢神经功能障碍,抑制间质组织分泌,导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调,出现卵巢功能不全的表现。临床表现主要是:①卵巢功能不全的表现:如闭经、月经过多、月经不调、生殖器发育不全等;②自主神经功能失调的表现:如手足厥冷、肢端发绀、无力、易出汗、血管神经性水肿等;③其他表现:如习惯性便秘、肠胃功能紊乱、血管紧张性间歇性跛行和大理石样皮肤改变等。

卵巢过度抑制综合征

病因为长期口服避孕药导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能过度抑制,引起卵巢分泌雌激素减少,子宫内膜变薄和分泌功能改变,出现月经稀少以至闭经,重者可长期闭经。本征诊断的临床表现主要为继发性闭经,大部分妇女在服用避孕药后均有月经减少、经期缩短,可闭经1个月;服药4~5个月者可闭经1~3个月;但一般都能自行恢复。6个月仍不恢复可考虑为药物过度抑制,同时出现乏力、食欲不振、恶心、头痛、头晕、色素沉着、乳腺胀痛、白带增多、黄褐斑及腓肠肌痉挛等症状。有的可出现溢乳,但闭经和溢乳不一定同时出现。由于长期服用避孕药致使卵巢过度抑制而萎缩,停药后也不能马上恢复,重者可长期闭经导致不育。诊断时应常规询问服药史,必须排除正常妊娠。对闭经溢乳者,应检查肾上腺皮质和甲状腺功能,必要时,加做蝶鞍摄片、肾上腺影像及LH-RH兴奋试验以帮助诊断。

运动性闭经

运动性闭经(exercise-related amenorrhea)常见于女性运动员,由于长时间参加剧烈的体育训练和比赛活动,使下丘脑-垂体功能出现异常,引起月经初潮推迟、暂时性月经紊乱或闭经。在长跑运动员中闭经的发生率可高达90%,而芭蕾舞演员则高达79%。运动训练使血中的去甲肾上腺素和肾上腺素增高,后者对下丘脑-垂体-卵巢轴产生作用;运动应激使CRH/ACTH分泌亢进,皮质醇增高,后者可致使GnRH及促性腺激素功能下降,导致生殖功能紊乱,同时雄激素上升,对下丘脑和垂体产生反馈抑制作用,使FSH降低,导致卵泡发育差,E2亦下降,而CRH分泌亢进亦使内源性阿片肽活性增强,抑制GnRH、促性腺激素和卵巢的甾体激素分泌;过度的大负荷训练加上饮食对脂肪的控制,使体脂减少过度,以至不能维持月经和排卵。根据患者的运动史和上述表现及有关检查,此症不难诊断,但应排除器质性疾病。

更年期综合征

更年期综合征(climacteric syndrome,menopausal syndrome)是标志妇女由中年向老年过渡的自然生理过程。随着卵巢的排卵和卵泡的闭锁,E2和E1水平明显减少,孕激素不能合成,睾酮及雄烯二酮均减少。在垂体,由于失去了上述激素的反馈抑制作用,FSH、LH及PRL升高伴FSH/ LH≥1(表明卵母细胞完全消失,是绝经的标志)。卵巢和垂体激素的上述变化引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调,导致新陈代谢障碍、自主神经功能紊乱、雌激素靶器官的萎缩和退行性变,以至出现躯体及神经症状。

手术/放疗/化疗/感染导致卵巢毁损

  1. 手术:切除一侧卵巢组织后,卵巢分泌的激素下降,使FSH升高,骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。
  2. 放疗:腹部及盆腔放射剂量>8Gy可引起卵巢性闭经;20~30Gy大多发生永久性卵巢功能衰竭;2.5~8Gy可能发生暂时性或永久性卵巢功能衰竭,即使恢复或保留卵巢功能,卵泡储备功能也下降。≤1.5Gy则无明显影响。
  3. 化疗:化疗药物尤其是烷化剂对生殖细胞有损害作用。患者有月经紊乱,以闭经多见,经激素检查亦有卵巢功能衰竭。治疗开始时年龄较大的患者和使用环磷酰胺(CTX)累积剂量高的患者更易发生。年轻的患者化疗后恢复卵巢功能的可能性大。
  4. 感染:儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失,造成卵巢性闭经。严重的结核性、淋菌性或其他化脓性盆腔炎亦破坏卵巢组织,造成卵巢功能减退。
  5. 其他环境因素:如大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。有资料表明,吸烟嗜好(吸烟年数)与绝经年龄呈负相关。提示吸烟女性发生卵巢性闭经的危险性增加。
  6. POEMS综合征:POEMS综合征是一种少见的浆细胞克隆增生性疾病,多数伴有多发性神经病(polyneuropathy)、器官肿大(organomegaly)、内分泌病(endocrinopathy)、M蛋白(m-protein)和皮肤改变(skin changes),病变与浆细胞分泌大量的VEGF和淀粉样物质沉着有关。近年主张用干细胞移植(stem-cell transplantation)和化疗治疗本综合征。

根据下丘脑-垂体-卵巢功能检查确定病变部位

卵巢性闭经者的基础体温为单相型。阴道脱落细胞涂片,仅是中底层细胞,无或很少表层细胞(表示卵巢功能中度或高度低落)。如宫颈黏液持续出现典型结晶,说明雌激素过高;如无结晶形成或仅有不典型结晶,多为雌激素过低;如排列成行的椭圆体而无羊齿叶状结晶出现,则为妊娠现象。孕激素试验阴性提示卵巢功能不足或子宫内膜反应不良。卵巢衰竭者E2、P略低,FSH>40U/L、LH>30U/L;单纯LH增高(LH/FSH>2∶1~3∶1)提示PCOS;对于多毛等伴有男性化体征者应测定睾酮、DHEA、尿17-KS,必要时测定皮质醇、17-羟孕酮(17-OHP)及PRL等。抗卵巢抗体、抗核抗体及抗甲状腺、抗肾上腺抗体等的检测可协助自身免疫性POF的诊断。抗苗勒管素升高还可能是下丘脑性闭经和下丘脑性无排卵、卵巢早衰及子宫内膜异位的病因。因此,抗苗勒管素可作为女性生殖功能和无排卵的标志物。

应用促性腺激素兴奋试验/腹腔镜/卵巢影像确定卵巢病变

HMG 150U/d肌注,共10~14天,或纯FSH75U/d,共10~14天,以观察卵泡发育情况和激素反应,有卵泡发育或排卵者为垂体性闭经,反之为卵巢不敏感综合征。对于卵巢衰竭者,GnRH试验显示垂体促性腺激素基值增高,FSH、LH反应明显。氯米芬刺激试验时,先测基础FSH。月经第5~9天服氯米芬100mg/d,于第10天再测血FSH浓度,一般以FSH≥25U/L为异常,提示卵巢储备功能下降。近年的研究发现,卵巢储备功能下降的最早表现是血清抑制素B的下降变化。预测闭经患者的卵巢储备对其早期诊断有重要意义,尤其在闭经前月经紊乱期(此期病程6个月~6年),FSH随卵泡发育和闭锁而波动,卵巢储备功能下降,若在该期尽早诊断,应用雌激素则可能通过降低FSH以制止无效的卵泡消耗,从而保护更多的卵泡,赢得治疗时机,增加生育机会。

腹腔镜下卵巢活检有助于诊断及对治疗预后的估计。卵巢影像学检查可了解卵巢形态、大小、卵巢发育及卵巢肿瘤。经阴道B超检查可了解卵泡的发育情况。

高雄激素血症是卵巢性闭经诊断的关键问题,测定血清睾酮、DHEAS和17-OHP,一般可得出初步结论,如果诊断仍有困难,应进行地塞米松抑制试验,见表3-17-16。

高雄激素血症的鉴别诊断

高雄激素血症的鉴别诊断

注:①血清睾酮和DHEAS为诊断高雄激素所致慢性无排卵的非特异性检查;②以上数值为月经周期中卵泡期的测得水平。DHEAS:dehydroepiandrosterone sulfate,去氢异雄酮硫酸盐;CAH:congenital adrenal hyperplasia,先天性肾上腺皮质增生

无生育要求者采用雌激素替代治疗

卵巢衰竭者多病程迁延,治疗困难,应根据患者的个体情况分别处理。治疗越早,卵巢功能恢复的可能性越大。雌激素替代治疗(ERT)可促进并维持第二性征及正常的女性心理,防止骨质疏松及冠心病。加用孕激素以抵消长期ERT的不良反应,保护子宫内膜,避免子宫内膜癌的发生。

有生育要求者行生育诱导治疗或辅助生育

POF恢复排卵及妊娠多发生于HRT期间或之后,提示雌激素有助于促进衰退卵巢内残留卵泡发育的功能。

诱导排卵

由于高水平的促性腺激素可导致自身受体量下降,故给予外源性GnRH-A,抑制内源性FSH至绝经前水平,促使卵巢卵泡生长同步化(synchronization),当停药抑制撤除时,快速升高的FSH可刺激卵泡发育而排卵。闭经后诱导排卵的基础是以雌激素或GnRH-A来抑制FSH水平。FSH值与诱发排卵成功率的关系显示FSH>30U/L成功率明显下降,>50U/L则更难。另外,还与闭经的时间有关,病史<1年者在治疗后的排卵率与妊娠率明显高于>1年者。卵巢功能衰退患者用氯米芬治疗的效果差,用药后内源性FSH的进一步升高可加速卵巢功能衰退,故不宜用本药促进排卵。

一般主张使FSH维持在5~10U/L为宜,不宜抑制过度。Kaufmann主张在撤退性出血第5天开始,结合型雌激素1.25mg或美雌醇(炔雌醇甲醚)0.08mg连续14天,继之加用甲羟孕酮5mg/d,共7天;如此进行3~4个周期,停药1~2个月,观察有无排卵。GnRH-A疗法:给予GnRH-A约900μg/ d,使垂体降调节,在FSH降至20U/L左右时,可见卵泡发育,一般服药2~5周,当FSH降至<20U/L时,可给予足量HMG/ HCG,通常HMG为常用量的2~4倍(300~600U/d),往往需给药10天以上。但对FSH>50U/L,补充雌激素仍不能使FSH下降者,不宜使用HMG。

免疫抑制

由于POF(20%)可有自身免疫因素,故对自身免疫性POF及ORS,在上述治疗的同时并用糖皮质激素或血浆置换,大部分患者可能有暂时性改善。

辅助生育

卵子赠送为POF患者的生育提供了可能的途径,尤其是染色体异常者,可借此获得正常后代。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3964.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学