FSH促卵泡激素不敏感综合征

促卵泡激素(FSH)不敏感综合征(FSH insensitivity syndrome)系指FSH受体(FSHR)基因失活性突变引起的卵巢发育不全,临床表现为原发性或继发性闭经。亦称为未开发卵巢综合征(savage ovarian syndrome)、抵抗性卵巢综合征(resistant ovarian syndrome)、不敏感性卵巢综合征(insensitive ovary syndrome)、促性腺激素抵抗性卵巢综合征(gonadotropin resistant ovary syndrome)和高促性腺激素卵巢功能早衰(hypergonadotropic premature ovary failure),在男性中,只有不同程度的生精障碍,除不育外无特殊表现。FSHR的活化性突变引起FSH过敏感综合征。

FSH-β/FSHR突变/基因多态性引起FSH不敏感

女性人群中,卵巢组织对FSH的敏感性存在明显差异,其原因主要来源于FSH受体(如Ser680Asn与Thr307Ala)和雌激素信号途径中多种因子的多态性。因此,这些多态性位点可作为评价卵巢对FSH敏感性的遗传标志物。

FSHR失活性突变与基因多态性

FSH受体基因的失活性突变导致高促性腺激素性性腺功能减退症。FSHR基因突变首先在芬兰有卵巢早衰妇女中被证实。在6大家系中共有22人有卵巢早衰。这些患者均有FSHR基因的第566位核苷酸由胞嘧啶转变为胸腺嘧啶(C→T),导致A189V突变,使FSHR与FSH结合容量减少,发生频率0.96%。以后在不同的国家和不同人群中该突变致FSH不敏感综合征也得到证实。已报告的FSHR基因突变可分为错义突变和无义突变:

  1. A189V见于芬兰和瑞典,此种突变使FSHR结合容量减少;
  2. N224V在FSHR的细胞外区,此种突变型FSHR不能与FSH结合;
  3. L611V位于FSHR 第3胞外袢,此种突变使FSHR与FSH结合后的腺苷环化酶活性降低;
  4. I166T突变使FSHR在细胞表面的表达受阻;
  5. R573C突变使信号转导障碍,导致原发性闭经和卵巢萎缩,卵泡在初级卵泡期即停止发育;
  6. FSHR基因和KAL基因同时突变导致FSH不敏感综合征伴Kallmann综合征。

FSH受体及其常见突变位点

FSH受体及其常见突变位点

注:□表示失活性突变;●表示活化性突变;○表示氨基酸残基;两氨基酸残基间的线条表示相应外显子编码的肽段起点和终点

FSHR多态性与FSHβ亚基突变

已发现的FSHR多态性位点有370(细胞外区)和680(细胞内区),一般不引起FSH不敏感综合征。但卵巢粒层细胞瘤的发生与血FSH长期升高或FSH受体基因的活化性突变有关。FSHβ亚基突变可导致FSH不敏感综合征。

女性患者以闭经/第二性征发育差/卵巢早衰为特征

卵巢大体标本形态和大小正常,少数患者的一侧卵巢呈条索状或发育不良。原发性闭经者的卵巢包膜坚实,表面光滑,看不到成熟卵泡。皮质增厚,只有少数原始卵泡或初级卵泡,无成熟卵泡、黄体和白体,基质细胞增生,无淋巴细胞浸润。子宫内膜无增殖期和分泌期改变。继发性闭经者的卵巢表面不光滑,偶见成熟卵泡及闭锁卵泡,亦可见黄体和白体(以前有过排卵)。除一侧卵巢呈条索状者的输卵管短而细外,子宫输卵管均正常,少数病例有双角子宫、一侧肾脏不发育或脊椎裂畸形。原发性闭经者一生中无自发性月经来潮,第二性征发育较差,如乳腺发育差,乳晕着色淡,阴毛稀少,幼稚性外阴。继发性闭经者有月经初潮,但以后逐渐变得不规则,最后在40岁前闭经(卵巢早衰)。在月经停潮过程中,可出现阵发性脸潮红和微汗等更年期综合征症状。因雌激素分泌少而有阴道干燥,性交困难。

男性患者以精子减少为特征

FSHR基因突变男性的睾丸可正常或小于正常,精子形态正常,但精子数目减少。第二性征发育无障碍,性欲一般正常,但睾丸小,无精子或精子减少;有些男性患者的表型和生育力正常。

从原发性闭经/卵巢早衰/男性不育病例中筛查本综合征

在青春期前,由于卵巢处于静止期,故本综合征的诊断较困难,往往到青春期发育后仍无月经来潮才被确诊。实验室检查特点是:

  1. 血或尿FSH明显升高(>40U/L以上)。
  2. 血E2明显降低。
  3. 对大剂量人绝经后促性腺激素(HMG)或基因重组的人FSH无反应(血E2无升高)。注射HMG 15天后再注射5000U的HCG也无排卵或月经来潮,有的患者有撤退性阴道出血,但无排卵。
  4. 个别患者服氯米芬后有血E2和E3升高,但FSH和LH不升高。
  5. 染色体核型正常。

FSH不敏感综合征的诊断依据为:

  1. 原发性闭经或40岁前绝经;
  2. 血或尿FSH明显升高,LH正常,血E2明显降低;
  3. 男性睾丸小,无精子或精子减少,不育;
  4. 双侧卵巢大小正常,但无成熟卵泡或少量成熟卵泡或闭锁卵泡;卵巢对大剂量HMG、重组的人FSH加LH刺激无E2升高和排卵反应;
  5. 卵巢活检支持本综合征的诊断(见前述);
  6. 染色体核型正常;
  7. FSHR基因突变。

FSH不敏感综合征与LH/GnRH不敏感综合征/卵巢衰竭/睾丸女性化鉴别

  1. FSH不敏感综合征/LH不敏感综合征/GnRH不敏感综合征的鉴别:与LH不敏感综合征、GnRH不敏感综合征的鉴别参见此表。由于FSHβ亚基突变而使突变型FSH不能与正常的FSHR结合,同样有FSH作用缺失而引起与FSHR基因失活性突变病例相似的临床表现。FSHβ突变患者的FSHR正常,故卵巢对外源性HMG或重组的人FSH刺激后卵巢有反应,这与FSHR基因突变所致的FSH不敏感综合征不同。
  2. 与其他高促性腺激素性卵巢功能衰竭的鉴别:本综合征特点为染色体正常而有高促性腺激素性卵巢功能衰竭,故还应与其他原因引起的高促性腺激素性卵巢功能衰竭鉴别(下表)。
  3. 与46,XY性发育障碍的鉴别:有原发性闭经,需与完全性睾丸女性化鉴别。后者由于雄激素受体(AR)缺陷、5α-还原酶缺陷和AR后缺陷所致。临床上有女性表现型外阴,青春期无月经来潮,外生殖器畸形,有睾丸或假会阴阴囊尿道下裂,染色体核型46,XY,青春期有男性第二性征发育。

高促性腺激素性卵巢功能衰竭综合征的鉴别

高促性腺激素性卵巢功能衰竭综合征的鉴别

注:AR:雄激素受体;N:正常;↓:下降;↑:升高

卵巢楔形切除术和FSH治疗有效

目前无有效治疗方法。卵巢楔形切除术和大剂量肌注FSH(1350~3150U)的疗效较差,少数患者可怀孕。

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