环境与女性性腺疾病

药物干扰女性性腺功能

过量雄激素可使卵巢颗粒细胞早期黄素化,不能排卵。故长期注射丙酸睾酮等雄激素药物可致闭经及毛发增多和痤疮等。

睾酮

少量睾酮即可引起女性胎儿外生殖器男性化。甲睾酮每天口服3mg对母体没有影响,但足以引起女性胎儿外生殖器男性化。常用的孕酮制剂包括炔诺酮、炔孕酮和甲羟孕酮等虽然雄激素活性只相当或低于睾酮的1/10,如果母亲在妊娠期服用各种类型的孕酮制剂,约3%的女性胎儿出现外生殖器两性畸形。己烯雌酚和达那唑(danazol)也引起女性胎儿两性畸形。

雌激素

可抑制破骨细胞活性,减少骨吸收,降低骨组织对PTH的敏感性,促进降钙素分泌,提高肾小管细胞内的1α-羟化酶活性,促进1,25-(OH)2D的生成,改善年长妇女的生活质量,减少骨量丢失,降低骨折发病率。但是,外源性雌激素制剂亦可诱发子宫内膜癌和乳腺癌、子宫内膜异位、阴道出血、活动性肝炎、系统性红斑狼疮、血栓栓塞性病变或心血管事件。

药物

许多药物可抑制排卵或导致卵巢早衰,如氯丙嗪、甲基多巴和5-HT,可增加PRL释放,抑制卵巢排卵。某些抗癌药如5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和甲氨喋啶等也可引起FSH和LH升高,E2可高、可低,排卵受到抑制,易出现卵巢功能早衰。认为化疗药物致使体内自由基产生增多,引起的脂质过氧化是化疗药物导致性腺损伤的主要原因。抗精神病药物对内分泌功能有明显影响。多数药物可引起高泌乳素血症、低钠血症、尿崩症、甲减、甲旁亢、性功能紊乱、多毛、男性化、低体重、肥胖与代谢综合征。

抗生素的临床应用十分广泛,除了人们熟知的耐药性、肝肾毒性与二重感染外,抗生素亦常引起内分泌代谢紊乱,尤其是水盐代谢障碍,并认为水盐代谢和酸碱平衡紊乱是肾损伤的表现之一,因为一般无肾小球滤过率降低,难于早期发现和辨认。抗生素可损害肾小管的所有部位,但各种抗生素的突出毒性有所不同。例如,四环素和氨基糖苷类主要损害近端肾小管并导致Fanconi 综合征。氨基糖苷类与卷曲霉素(capreomycin)还损害Henle 袢引起Bartter综合征样表现。另一些抗生素损伤集合管并导致低钠血症、低钾血症、高钾血症或肾小管性酸中毒及肾性尿崩症。

环境-心理因素引起女性下丘脑性闭经

精神紧张、剧烈运动和下丘脑肿瘤等均可造成GnRH分泌发生异常,导致下丘脑性不排卵及闭经。

功能性下丘脑性闭经

功能性下丘脑性闭经(functional hypothalamic amenor-rhea,FHA),是一种好发于年轻女性的最常见的低促性腺激素性闭经,以精神性闭经最多见,其次是运动性闭经、精神神经性厌食及与假孕、消瘦有关的闭经。各种异常刺激如突然的精神刺激、剧烈运动、过度的恐慌和忧郁,通过大脑神经内分泌系统的多种渠道,直接或间接的引起下丘脑的GnRH脉冲式分泌异常,导致垂体促性腺激素分泌异常,FSH与LH水平下降,LH峰消失,导致闭经。下丘脑功能性闭经多发生在从事脑力劳动者、长跑运动员、芭蕾舞演员或受到突然的精神刺激者,可发生在极度劳累或剧烈运动后,年轻未婚女性多见,青春期前后好发。表现为继发性闭经伴有消瘦、体重减轻和营养不良等。

假孕

患者渴望生育而出现抑郁、闭经和乳汁分泌,可有恶心、呕吐和食欲不振等早孕样反应(假孕,pseudocyesis)。在患者认为怀孕时检查可见BBT持续高温相,血PRL和LH分泌脉冲幅度增高,E2和孕酮水平维持在黄体期,但患者得知自己未怀孕,其上述激素水平可急剧下降,随之月经可来潮。

自主神经性卵巢功能障碍综合征

又称卵巢功能异常综合征或Ⅱ型Curtius综合征,卵巢神经功能障碍,抑制间质组织分泌,导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调,出现卵巢功能不全的表现。

环境因素导致性早熟或卵巢功能减退

雌激素样内分泌干扰剂

雌激素样内分泌干扰剂(estrogen-like endocrine disrupting chemicals,EEDC)作用于不同部位,起着促进GnRH分泌的作用,引起或诱发性早熟。植物雌激素可能具有降低乳腺癌风险作用,但是如果在女性的婴幼儿期和青春发育期摄入大量植物雌激素(如长期进食大量的豆类食品)可能导致性早熟。

聚氯联苯(polychlorinated biphenyls)、二氯二苯三氯乙烷(dichlorodiphenyl-trichloroethane,DDT)、二英(dioxin)和某些杀虫剂(pesticides)具有干扰内分泌功能作用(内分泌干扰剂,endocrine disruptors),许多内分泌干扰剂的分子结构类似于雌激素。对男性的性腺功能有较大影响,引起男性不育、睾丸癌、前列腺癌、隐睾、唯Sertoli细胞综合征样表型(Sertolicell-only pattern)和尿道下裂等。内分泌干扰剂(endocrinedisrupting,EDC)干扰内分泌功能,作用部位可以在激素的合成、分泌或代谢与作用上,EDC的作用机制复杂,主要通过与类固醇激素受体作用。例如,许多化学污染物像己烯雌酚那样,干扰天然雌激素的信号通路。阻滞蛋白配体与受体接触,另一些物质(如有机锡)可占据受体结合部位而阻滞雌激素的作用。

杀虫剂、镉、砷、汞、手术、放疗和化疗可导致卵巢早衰。儿童期和青春期患流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎,导致卵巢功能丧失。严重的化脓性的、结构性及淋菌性盆腔炎也可以造成卵巢功能减退。一些环境因素可能作用于不同的部位,起着内分泌干扰剂和促GnRH分泌的作用。雌激素样内分泌干扰化合物(EEDC),特别是作用较强的EEDC,如DDT、二英、聚氯乙苯(polychlorinated biphenyls,PCBs)、双酚A(bisphenol A,BPA)、聚溴联苯(polybrominated biphenyls,PBB)、邻苯二甲酸酯(phthalate esters)、硫丹(endosulfan)、阿特拉嗪(atrazine)和折仑诺(zeranol)可干扰体内雌激素的正常合成、代谢与作用,引起或诱发性早熟。卢军萍等研究表明当前的正常儿童已较普遍地暴露于EEDs,而性早熟患儿暴露于DDT的代谢产物p,p′-DDE、壬基酚(4-NP)和塑料增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)等EEDs的程度则更严重得多;并证实EEDs的暴露水平与靶器官的病变程度呈显著正相关,说明暴露于EEDs与儿童性早熟的发病有密切关系,是其重要的致病因素之一。

某些病毒如MMTV病毒与某些人类乳腺癌可能有密切的关系。对曾暴露于核辐射的二战后日本妇女中乳腺癌高发现象的研究表明,电离辐射可能是乳腺癌比较明确的致癌因素,其对敏感期乳腺组织的作用已经得到确定。随着环境污染加剧,食品和生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。

不良生活方式

嗜烟和酗酒可损伤卵子和输卵管,引起不孕。某些麻醉剂可改变下丘脑-垂体对促性腺激素及PRL的调控进而影响生育功能、性功能及月经周期。环境污染如噪声、纺织染料、染发剂、汞、镉及干洗制剂等均可影响女性生育力。农药如DDT、DDE和苯丁醇化合物等均可使雌激素代谢障碍而影响生育。

慢性吸毒

慢性吸毒者的内分泌功能有明显改变,如月经紊乱、闭经或阳痿等。过量使用可卡因后,可刺激促性腺激素、ACTH、皮质醇或皮质酮分泌,抑制PRL释放。慢性吸毒成瘾者在戒毒时出现严重的“戒断反应”,内分泌改变主要有血PRL升高,脑组织葡萄糖代谢增加,多巴胺D2受体结合力下降,多巴胺能神经活动降低。

营养素缺乏

维生素和微量元素与生育也有一定关系。维生素A、B、C和E等的缺乏以及微量元素锌、铜、锰、硒和铁等不足,均可增加受孕难度。在维生素中,对生殖功能影响最为显著的是维生素E。

肥胖影响女性性腺功能

女性须获得至少占体重17%的脂肪才能开始月经初潮;获得占体重22%的脂肪量才可能怀孕。但是,过度肥胖可引起性腺功能减退和生育力下降,体重指数>30kg/m2或<20kg/ m2均不易受孕。儿童肥胖和代谢综合征可能是女性性早熟的重要原因。过多的脂肪组织促进女性的青春期发育,青春期发育前期肥胖还可引起女性高雄激素血症,和多囊卵巢综合征(PCOS)相关;体质性生长加速[出生后突发生长(constitutional advancement of growth,CAG)]与儿童期肥胖和青春期发育提前相关。

肥胖者容易并发不育症,主要与不排卵、月经紊乱和流产有关。在PCOS患者中,慢性的能量代谢正平衡导致肥胖,并不断消耗脂肪的贮存能力,引起代谢并发症,如胰岛素抵抗与雄激素过多。增加运动,控制饮食以减轻体重,纠正由肥胖而加剧的内分泌代谢紊乱,减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症。减轻体重可使部分肥胖型PCOS者恢复排卵,并可预防2型糖尿病及心血管疾病的发生。

卵巢过度刺激综合征是体外辅助受孕的并发症

卵巢过度刺激综合征是临床上使用排卵诱导剂,如人绒毛膜促性腺激素(hCG)、人绝经后促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)及氯米芬时,卵巢被过度刺激而引起的医源性临床状态,严重者可危及生命。(杨琳 周智广)

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