下丘脑性HH(低促性腺激素性性腺功能减退症)

低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism,HH)是指促性腺激素分泌不足所致的卵巢或睾丸发育障碍及雌二醇/睾酮缺乏综合征,可分为垂体性HH和下丘脑性HH两种。特发性HH(idiopathic HH,IHH)一般是指嗅觉正常且查不出器质性病变的HH。

下丘脑性HH:下丘脑-垂体-性腺轴的结构和功能复杂,这是该系统容易发生功能紊乱或疾病的重要原因。下丘脑性HH的病因包括遗传因素和环境因素两个方面,一般分为功能性、精神性、药物性和器质性4类。

下丘脑性HH的分类

下丘脑性HH的分类

GnRH的脉冲性分泌是下丘脑GnRH神经元的固有特征,并与多种因素有关,主要包括细胞的自发性膜电位活动、Ca2+、cAMP、GnRH受体对细胞的自分泌作用和类固醇类激素受体等。GnRH神经元细胞膜上存在同源性与异源性信号的相互作用;多种调节机制和调节途径使GnRH神经元的脉冲性分泌维持着生殖功能和性腺功能。任何原因引起下丘脑功能紊乱都可以导致HH。

单基因突变引起下丘脑性HH

自从20年前首先鉴定KAL1基因突变后,现已发现10多种引起下丘脑性HH的相关基因,部分患者甚至是双基因(digenic inheritance)变异所致。

遗传因素所致的低促性腺激素性性腺功能减退症

遗传因素所致的低促性腺激素性性腺功能减退症

注:KS:Kallmann syndrome,Kallmann 综合征;nIHH:normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism,正常嗅觉孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症;AD:autosomal dominant,常染色体显性遗传;AR:autosomal recessive. 常染色体隐性遗传;CHARGE(coloboma,heart anomalies,choanal atresia,retardation,genital and ear anomalies)syndrome,CHARGE 综合征;NELF:nasal embryonic LHRH factor,鼻胚LHRH因子;neurokinin B:神经激肽B;嗅觉素:anosmin

HH的双基因效应

HH的双基因效应

注:KS:Kallmann syndrome,Kallmann综合征;nIHH:normosmic isolated HH,嗅觉正常的孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症;NELF:nasal embryonic LHRH factor,鼻胚LHRH因子

HH的遗传性缺陷

HH的遗传性缺陷

注:HH:hypogonadotropic hypogonadism,低促性腺激素性性腺功能减退症;CHARGE:colobomaa-heart anomalies,choanal atresia,retardation-genital and ear anomalies,缺失-心脏畸形-鼻后孔闭锁-发育延迟-生殖器与耳畸形;NELF:nasal embryonic LHRH factor,鼻胚LHRH因子;KISS1R:kisspeptin1 receptor,kisspeptin1受体

目前已经确定的HH病因有:

  1. GnRH受体1突变;
  2. LHβ链突变;
  3. DAX1突变(伴有肾上腺发育不良);
  4. 瘦素/瘦素受体突变(伴有肥胖);
  5. 激素原转化酶1(prohormone convertase 1)突变;
  6. kisspeptin受体(kisspeptin receptor,GPR54)突变;
  7. KAL1(编码anosmin-1)突变(X-性连锁性Kallmann综合征);
  8. KAL2(编码FGFR1)突变(常染色体显性Kallmann综合征);
  9. 其他垂体发育因子如鼻胚LHRH因子(nasal embryonic LHRH factor,NELF;基因Nelf)、PKR2、CHD7等基因突变。

NELF参与GnRH细胞和嗅觉神经元的移行,但目前仍不明确NELF的具体功能。应用外源性GnRH后,垂体的NelfmRNA表达升高3倍以上,因而NELF可能是一种垂体发育转录因子。prokineticin 2(PROK2)或其受体(PROKR2)是表达昼夜节律信号的中介因子,与生物钟的关系密切。眼缺失-心脏畸形-后鼻孔闭锁-生长发育迟缓-泌尿道畸形-耳畸形-聋哑综合征(CHARGE综合征,coloboma of the eye,heart defects,atresia of the nasal choanae,retardation of growth and/or development,genital and/or urinary abnormalities,ear abnormalities and deafness)是编码染色体结构域螺旋酶DNA结合蛋白7(chromodomain helicase DNA binding protein 7,CHD7)突变所致的遗传性疾病。

Kallmann综合征

为最常见的低促性腺素性性腺功能减退症,伴嗅觉失敏(或丧失)和神经缺陷(神经性耳聋及色盲等),因此,任何影响中枢神经功能的因素都可能导致GnRH分泌异常。同时,性腺类固醇激素过多或过少亦干扰GnRH的合成和分泌,部分患者无月经或月经稀少。

  1. 功能性下丘脑性无排卵:GnRH分泌异常导致下丘脑性无排卵,其病理生理特点是在没有卵巢被抑制(如过量雌激素和抑制素)的情况下,GnRH缺乏正常的高峰分泌脉冲,代之以低幅的GnRH分泌频率,从而导致LH分泌异常。GnRH的分泌脉冲各不相同,绝大多数患者的LH分泌模式与青春期前类似,少数较严重患者的LH/FSH分泌脉冲和频率均明显降低,但对外源性GnRH的反应仍正常。下丘脑性无排卵多发生于脑力劳动者、长跑运动员、芭蕾舞演员或精神受到突然刺激者,以年轻未婚女性多见,可有突然精神刺激、剧烈运动、过度恐慌、忧郁等病史。
  2. 器质性下丘脑性无排卵:以特发性HH伴嗅觉障碍(Kallmann综合征)最为典型,患者的青春期发育延迟为不可逆性,并可导致不育和不孕。

根据病史/辅助检查/动态试验确立诊断

如果GnRH刺激试验完全无反应可诊断为完全性HH,如有部分反应,且有自发性乳腺发育和性毛生长可认为属于部分性HH,HH的遗传病因诊断见下图。

HH遗传病因诊断

HH遗传病因诊断

注:首先根据病史、生化和激素测定确认孤立性HH,无并排除肾上腺疾病。如果患者或其家属伴有嗅觉减退或缺失,应按照Kallmann综合征的单基因突变病因进行查找,否则按照散发性HH确定候选基因突变分析的顺序。HH:hypogonadotrophic hypogonadism,低促性腺激素性性腺功能减退症;nIHH:normosmic isolated hypogonadotrophic hypogonadism,正常嗅觉孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症;CHARGE:colobomata-Heart anomaties, choanal Atresia,Retardation-Genital and Ear anomalies,缺失-心脏畸形-鼻后孔闭锁-发育延迟-生殖器与耳畸形;NELF:nasal embryonic LHRH factor,鼻胚LHRH因子;KISS1R:kisspeptin1 receptor, kisspeptin1受体

病史

婚姻史(婚前和婚后的生理变化、性生活情况、生育史、产后并发症等)和导致闭经的诱因(精神刺激、环境改变、特殊疾病)对病因鉴别有重要意义。体检的项目主要有生长发育、体格、智力、营养、身长、体重、面容、表情、畸形、四肢和躯干比例、姿势与步态等。应重点检查内外生殖器(发育、有无畸形或残缺)、乳腺发育、毛发分布、溢乳和第二性征。

运动性闭经常见于女性运动员,由于长时间参加剧烈的体育训练和比赛活动导致。应详细了解病情的发展过程与临床表现,结合有关激素测定加以分析。

血FSH/LH测定

典型的下丘脑功能性闭经患者血FSH、LH偏低或接近正常,卵巢功能低下。不典型下丘脑功能性闭经患者血LH高而FSH低,与多囊卵巢综合征(PCOS)相类似,部分患者表现为FSH、LH偏高而接近卵巢早衰水平。

抗苗勒管素测定

目前已经用商业的测试盒监测血清和卵泡液抗苗勒管素(anti-mullerian hormone,mullerian inhibiting substance,AMH),PCOS患者的血清和卵泡液抗苗勒管素升高,而且与胰岛素抵抗、高睾酮血症及无排卵相关。另一方面,抗苗勒管素升高还是下丘脑性闭经、下丘脑性无排卵、卵巢早衰及子宫内膜异位的病因。因此,抗苗勒管素可作为女性生殖功能和无排卵性疾病的标志物。

GnRH兴奋试验和氯米芬试验

有助于病因诊断。静脉注射GnRH 100~200μg或4小时内静脉滴注GnRH 240μg,本病患者血FSH无反应,LH在30分钟时稍升高,少数出现正常反应。反应较差或呈延迟反应者可隔日肌肉或静脉注射GnRH 50~100μg,每天1次,连续3天,或2周后重复此试验,多可获得正常反应,血LH和FSH可升高至基础值的1.5~2.5倍。如果血清FSH和LH两者均低于5U/L者,闭经部位在下丘脑-垂体。氯米芬试验的目的是检测下丘脑-垂体-卵巢轴反馈机制的完整性和功能状态,以鉴别下丘脑性与垂体性闭经。下丘脑垂体功能障碍引起的HH患者孕激素试验常为阴性。轻度功能障碍者的LH/FSH分泌虽然减少,但仍有一定的卵泡刺激作用,只是这种刺激不足以使卵泡充分发育和排卵,但能分泌雌激素。

卵巢超声检查

卵巢有小囊泡存在,但一般小于10个,直径2~8mm,分布于整个卵巢,间质回声不增强,借此可与PCOS鉴别。

功能性下丘脑性HH与器质性下丘脑性HH鉴别

下丘脑性HH只是一种功能诊断,为了指导临床治疗,应该尽量明确其病因。

功能性下丘脑性HH

主要包括3个方面的病因:①应激因素,如饮食不节、过度运动、慢性疾病等;②精神因素,如精神性多饮、精神性厌食等;③药物因素,如多巴胺拮抗剂、吗啡肽、中枢性降压药等。因此,一般根据患者的运动史和有关检查不难诊断,但应排除器质性疾病。

下丘脑性无排卵常与下丘脑性HH关联,但下丘脑性无排卵的病因复杂,器质性下丘脑性无排卵往往是下丘脑疾病的并发症而功能性无排卵多与急性应激有关。生育年龄期间,女性无排卵的主要病因是神经内分泌疾病、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、雄激素过多、卵巢早衰和慢性全身性疾病。其中,下丘脑性无排卵是慢性无排卵的常见类型。功能性下丘脑性无排卵属于排除性诊断,必须首先排除精神性、药物性和器质性下丘脑性无排卵可能。如无器质性下丘脑-垂体病变,且GnRH兴奋试验正常,可以按功能性下丘脑性无排卵治疗,并密切追踪。特发性HH应与Kallmann综合征和颅中线结构不发育(如De Morsier综合征)鉴别。

器质性下丘脑性HH

引起器质性下丘脑性HH的主要原因是中枢神经系统疾病,如肿瘤(鞍上颅咽管瘤、视交叉神经胶质瘤、异体松果腺瘤等)、炎症(脑膜炎、结核、脑炎等)、外伤(头部放疗、颅底骨折等)、手术或血管病变(颈内动脉瘤及先天性缺陷、Kallmann综合征)。此外,服用抗精神病药物及避孕药物亦可引起下丘脑性HH。

单基因突变引起的HH的病因鉴别可能相当困难,一般的临床诊断只能鉴别伴有嗅觉障碍的Kallmann综合征与特发性HH;突变基因分析可以最后明确其病因。X-性连锁先天性肾上腺发育不良症(adrenal hypoplasia congenita,AHC)常伴有HH,因青春发育期无性腺发育而被诊断,极少数AHC患者可有自发性青春期性腺发育,但发育不完全,均在Tanner Ⅲ期以下,身材相对矮小,女性出现肥胖。多数患者对GnRH兴奋试验无反应。皮下注射GnRH,观察GnRH反应(每天2小时)的时间应持续1周。如果病变部位在下丘脑(如Kallmann综合征),对刺激的反应逐步增强,而AHC对连续性GnRH兴奋仍无反应。DAX1基因表达在精子生成中起重要作用,啮齿类动物的Sertoli细胞能表达DAX1。Ahch(相当于人DAX1)基因敲除的雄鼠发生生精障碍和进行性输精管功能退化,睾丸胚细胞丢失,Leydig细胞增生,无精子生成;这些异常不能被GnRH纠正。非典型性AHC(如I439S突变)的发病可晚至28岁,多以性腺功能低下为首发表现,或仅表现为单一性原发性肾上腺皮质功能不全,后者的性腺发育可为完全性或不完全性,但均无精子生成,对促性腺激素治疗无反应。在同一家族中,患者的表型并不相同,一般男孩对GnRH治疗无反应(GnRH兴奋试验无反应),而女性携带者不发病或仅表现为青春期发育延迟。如果失盐伴皮质醇缺乏者排除了先天性肾上腺皮质增生,应想到AHC可能。迟发型AHC(late-onset adrenal hypoplasia congenita)有原发性肾上腺功能不全的表现,血清皮质醇降低而ACTH明显升高,青春期发育延迟。

基因组印迹性疾病

基因组印迹性疾病(genomic imprinting disorders)可伴肥胖和性发育障碍,故需要与HH鉴别,详见《肥胖-生殖无能综合征》。

根据病因和生育要求给予治疗

病因治疗

一般驱除原发因素(如肿瘤、炎症等)后可恢复月经和排卵。无生育要求和性激素水平特别低下的患者可给予雌激素(女性)或雄激素(男性)替代治疗。短期雄激素替代治疗可改善代谢,提高胰岛素敏感性,增加肌肉含量;长期雄激素替代治疗可改善患者的生活质量(包括婚姻状态、性生活质量)和机体代谢(包括糖尿病发生、血脂、机体脂肪含量)状态。HH患者有生育需求时,可以从睾酮替代治疗切换到生精治疗方案。

促生精治疗

其原理是模拟FSH和LH对睾丸的刺激作用。如果女性患者要求恢复排卵和生育功能,应给予GnRH治疗。因为重组的人FSH与LH的疗效满意,所以GnRH治疗的地位较以前有所下降。lutropin-α是重组的人LH,每日皮下注射75U即可。一般应在卵泡刺激前半个周期,FSH/LH的比例为2∶1;卵泡刺激的后半个周期的比例为1∶2。有生育要求的男性HH可用GnRH治疗,经过一段时间的治疗后,如果睾丸仍然细小,可用重组的人FSH治疗,以恢复精子数目。研究发现,男性HH患者应用FSH/ LH联合治疗的效果亦较佳。特发性HH的治疗按LH分泌的生理频率与幅度,脉冲式给予外源性GnRH,每90分钟给1次脉冲注射(含GnRH 5μg),总疗程6~12个月,每个脉冲的GnRH用量根据个体对治疗的反应酌情调整。如无GnRH,也可用HCG或HMG代替,但易引起超排卵与流产。

根据北京协和医院内分泌科的经验,垂体瘤术后患者经生精治疗后,精子生成的成功率接近100%,IHH患者的精子生成率低,而先天性的腺垂体功能减退症患者的成功率更低。