遗传缺陷所致的性腺功能障碍

调节下丘脑-垂体-性腺轴功能的因子缺陷可导致青春发育期缺如、发育不良和生殖功能受损等性腺功能障碍临床综合征(下表)。

遗传缺陷所致的下丘脑-垂体-性腺功能障碍综合征

遗传缺陷所致的下丘脑-垂体-性腺功能障碍综合征

下丘脑遗传性缺陷引起低促性腺激素性性腺功能减退症

DAX1基因位于Xp21,有2个外显子,长5kb。突变类型多,已达60多种。造成患儿肾上腺功能减退,患者呈现明显性腺功能减退症症状时的年龄不一,基因型和表型间无明显关联。有的女性半合子DAX1患者的青春期发育明显延迟,有可能系偏斜型X染色体失活(skewed X-inactivation)所致。DAX-1在睾丸发育晚期可能具有调控雄性特异性基因的作用。女性纯合子DAX1无义突变患者有单一性低促性腺激素性性腺功能减退症,但卵巢发育和肾上腺功能正常。

类固醇生成因子-1(SF1)基因位于9q33,有7个外显子。SF1调控性腺发育、性分化、类固醇合成和生殖等基因的转录,在性别分化中起决定性作用。男性的SF1与WT1、 DAX1、SRY和SOX9等一道控制性别和睾丸形成。SF1促进睾丸支持细胞(Sertoli cell)分泌抗苗勒管素;在间质细胞(Leydig cell)中则调节类固醇激素的合成。原发性肾上腺皮质功能减退症、46XY性逆转和睾丸发育不良症(具有苗勒管结构)的患者中,可发现SF1基因突变。此类患者有下丘脑腹侧正中部分的缺失,其促性腺激素对促性腺素释放激素的刺激呈中等反应,但对hCG的刺激仅出现微弱的睾酮反应。目前仅报道1例人类SF-1基因突变患者,其染色体核型为46,XY,但表现型为女性,该患者生后2周出现了原发性肾上腺功能衰竭。

基因突变干扰GnRH细胞迁移及嗅球/嗅束形成

下丘脑-垂体-性腺轴结构和功能的复杂性使它特别容易发生功能障碍,而最常见的表现形式是低促性腺激素性性腺功能减退症。特发性HH伴嗅觉障碍称为Kallmann综合征,患者的青春期发育延迟往往为不可逆性,并可导致不育与不孕,其病因包括:①调节GnRH和嗅觉神经元移行的基因缺陷;②GnRH分泌调节因子缺乏;③GnRH对垂体LH细胞的调节障碍;④垂体LH的合成与分泌障碍。Kallmann综合征常伴有脑中线发育障碍。FGFR1基因突变既可引起经典型Kallmann综合征,又可出现嗅觉正常性Kallmann综合征。下丘脑的神经内分泌通路于临产前形成,在此期间,凡影响下丘脑神经内分泌通路形成与成熟的先天性和后天性因素均能导致Kallmann综合征的发生。KAL1 基因编码anosmin-1蛋白,后者在成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的协助下,完成嗅球细胞和GnRH神经元的移行。

KAL-1基因片段缺失或突变干扰了基因的正常转录过程,终止密码子提前出现使KAL-1基因不能正确地翻译出anosmin-1蛋白,影响GnRH神经细胞的迁移及嗅球与嗅束形成,引起性腺功能低下及嗅觉障碍,基因缺陷不以大片段缺失为主,很可能以点突变和小片段缺失为主。KAL2突变导致常染色体显性遗传Kallmann综合征。最近发现,嗅球的形态发生和GnRH的分泌与prokineticin 2(PROK2)的信号通路有密切关系,并发现PROK2突变(I55fsX1)+ (I55fsX1)可引起“特发性”HH和Kallmann综合征。此外,GnRHR、FGFR1和FGF8基因和蛋白激酶A2基因(AKAP2)、GPR54(kisspeptin)、PROK2、PROKR2、FGF8、CHD7、TAC3和TAC3R等10多种基因突变可引起HH,其中部分伴有Kallmann综合征。

瘦素通过促使GnRH释放而促进下丘脑-垂体-性腺的功能。激素原转化酶1调控激素原和神经肽在翻译后修饰。POMC和黑素皮质素-4(melanocortin-4)受体突变的单基因性肥胖症患者的生殖功能正常;肥胖男孩体内雄激素被脂肪组织转化为雌激素,反馈抑制垂体LH分泌,导致睾丸制造睾酮减低,故肥胖男性的血清LH、FSH和游离睾酮都在正常水平,但其血清总睾酮和性激素结合蛋白(SHBG)的水平则偏低。仅病态性肥胖症男患者才出现性腺功能减退。

遗传性垂体缺陷引起低促性腺激素性性腺功能减退症

GnRHR突变

促性腺激素释放激素受体(GnRHR)是一个G-蛋白结合受体,它通过G-蛋白激活磷酸酯酶C和动员细胞内的钙质,其编码基因位于4q21.2,长度为75kb,有3个外显子。已证实GnRHR基因的失活突变有14种以上,主要是影响其结合或信号传递的复合性杂合子错义突变。患者对GnRH刺激的反应不一,患者通常出现青春发育期延迟和第二性征发育不良。同一种突变所致的症状可不同,从不完全性到完全性GnRH分泌不足性性腺功能减退症。生殖无能患者可有正常体积的睾丸和某种程度的精子形成。

FSHβ基因突变

FSHβ基因位于11p13,长10kb,有3个外显子,其多态性和突变已可识别性。女性患者虽有正常的肾上腺功能出现,但却呈现原发性闭经症状,其雌激素水平低下,LH增高,FSH明显降低,对GnRH刺激无反应。男性患者呈现无精子症,其青春发育期可能正常或缺如。杂合子FSHβ基因突变患者的生育能力可以正常,但在中国女性性早熟人群中进行FSHβ基因多态性的相关性研究,证实FSHβ基因上的4个SNP与性早熟发病之间无明显相关。

LHβ基因突变

LHβ位于19q13.3,长1.65kb,有3个外显子。临床表现为青春发育期延迟,阴茎小。LH水平上升但生物活性下降,FSH水平正常,Leydig细胞缺如;hCG能刺激其睾丸分泌雄激素和精子生成。研究发现LHβ基因在exon 3区域G1502→A1502的点突变与PCOS的高LH和高睾酮的发生有相关性,可能是PCOS的致病基因。

GPR54突变

G蛋白耦联受体54基因(GPR54)位于19q13.3,有5个外显子。其突变可导致单一性低GnRH性性腺功能减退症,可能直接作用于下丘脑LHRH神经元水平。

遗传性性腺缺陷引起高促性腺激素性性腺功能减退症

FSH受体突变

FSH受体基因(FSHR)位于2p21,长54kb,有10个外显子。其外显子7的错义突变(Ala189Val)在芬兰的卵巢功能早衰的患者中的检出率为30%,但在北美妇女患者中却不能检出。FSHR的其他突变可造成不同的临床表型,由乳腺不发育和原发性闭经到乳腺发育正常和继发性闭经。男性患者有正常的男性特征,血清睾酮浓度正常,LH轻微升高,FSH水平增高较明显。FSH有助精子发生,但在维持正常的精子功能方面不是必需的。FSHR突变并非是男性不育的主要原因。

LH/HCG受体突变

LH/HCG受体的编码基因(LHR)位于2p21,长70kb,有11个外显子。已发现了20多种部分或完全性失活的LHR突变。LHR的激活突变主要导致男性性早熟,而对于女性无影响。患者的临床表型从完全性逆转到轻度的男性化不足,如小阴茎或会阴阴囊部尿道下裂等。LHR完全失活的患者呈女性表型,无前列腺和精囊,睾丸内并无成熟Leydig综合征,无精子生成。LHR失活的女性患者呈现较轻微的不同表型症状:可有正常的青春发育期和乳腺发育或原发性或继发性闭经;雌激素水平减退症、LH增高和正常的FSH水平。患者可能有小子宫、正常长度的阴道和阴道分泌过少以及小的囊肿性卵巢;有自发月经,月经周期不一。曾报道Ala593Pro纯合突变女性患者,她有2个弟弟均表现为间质细胞发育不良。该患者表现为FSH和LH激素水平偏高,雌激素和孕激素水平较低,原发性闭经,有低雌激素分泌的征象,如小子宫和骨密质降低。组织学检查发现存在各个阶段的卵泡,但是没有排卵,因而表现为原发性闭经。从这个患者身上可以看出,单独的FSH激素可以维持卵泡的生长与发育,但是LH激素的作用对于排卵来说是必需的。

FMR1突变

脆性X综合征(fragile X syndrome)是男性的X-连锁遗传病,其特征为智能障碍、青春发育后巨大睾丸和躯体的异常症状。本病是由于三核苷酸重复扩增,(CGG)n,使FMR1基因(Xq27fragile site)过度甲基化,导致FMR1蛋白的转录和翻译受阻。女性携带者的CGG重复会扩增达突变前水平,仅出现轻微智能减退症和卵巢功能早衰。说明突变前的FMR1可影响卵巢发育或其功能。在卵巢功能早衰(POF)的女患者中,3%是突变前FMR1基因的携带者。

PTPN11突变

PTPN11基因位于12q24.1,有15个外显子,编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2,SHP-2含2个同源Src(SH2),Noonan综合征是常染色体显性遗传病,其面容异常、颈蹼、上肢提携角增大、智能减退症、出血素质、矮身材、肺动脉瓣狭窄或肥厚性心肌病。女性Noonan综合征患者的卵巢功能正常;男性患者的外生殖器分化正常,但可能有隐睾、生殖细胞发育不全或不发育和Leydig细胞功能不全,其青春发育期平均延迟2年。本病呈常染色体显性遗传特征,约50%病例的父亲或母亲会有此征。

AIRE突变

为常染色体隐性遗传病。该基因位于21q22.3。长度为13kb,有14个外显子,编码有545个氨基酸的蛋白。自身免疫性多种内分泌腺I型患儿的特征是皮肤黏膜念珠球菌感染、甲状旁腺功能减低和Addison病。其他自身免疫性疾病包括1型糖尿病、甲状腺功能减低、恶性贫血和卵巢功能衰退等。

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