Kallmann综合征的症状、诊断及治疗

Kallmann综合征(Kallmann syndrome),即选择性促性腺功能低下型性腺功能减退症,是一种先天性遗传病,其临床特征是先天性性腺功能低下和嗅觉缺失,因此又称为嗅觉-性腺功能发育不良综合征。婴幼儿时期阴茎微小及隐睾。此外,常伴有一些其他神经病学症状及躯体发育缺陷。如能早期发现并及时给予激素替代治疗,可使患者恢复性腺功能,并使部分患者恢复生育能力。

发病情况

该病最早由西班牙病理学家Maestre de San Juan于1859年进行描述。1914年Weidnereich将其归类为一独立的综合征,并发现是由于垂体分泌的促性腺激素缺乏所致。1930年Altmann对垂体和睾丸组织学研究的结果也支持这一观点。上述资料均来自尸检或病理解剖研究。1944 年Kallmann等报告3个家族(62名亲属)中有9例男性发生性腺发育不全伴有嗅觉障碍,并认识到该病为遗传病,故将其命名为Kallmann综合征。1954年De Morsier进一步发现该病的性腺功能低下源于丘脑下部病变,故该病亦称De Morsier综合征。国外最近统计结果显示Kallmann综合征在人群中的发病率为男性1∶10 000,女性1∶50 000,男性为女性的5~6倍。呈家族性发病,亦可散发。

病因学和发病机制

Kallmann综合征属于遗传性疾病,其遗传方式可以是常染色体隐性遗传或不全显性遗传,但以X连锁遗传型最为常见,表明遗传上的异质性。近年来发现该病患者X染色体远端短臂缺失或异常,且X连锁型Kallmann综合征与X染色体Xp22.3区域的Kallmann基因(KAL)突变有关。

Kallmann综合征的性腺功能低下是继发于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌不足或缺乏。嗅觉障碍主要是两侧嗅球及嗅束发育不良或缺失的结果。有人通过免疫细胞化学方法发现嗅觉神经细胞和合成GnRH的神经细胞共同起源于胚胎时的嗅基板,在发育过程中,嗅神经细胞从嗅基板周围伸出轴突穿过筛状板和脑膜组织到达嗅球,而GnRH神经细胞则沿神经迁移,穿过嗅球,最后定位于下丘脑。因而GnRH神经细胞和嗅觉神经轴突存在一条共同迁移途径。正常情况下,在胚胎发育的2~8d就有KAL基因表达,并翻译一种与细胞粘附有关的KAL蛋白来促进上述神经细胞的迁移过程。

而在X连锁Kallmann综合征患者的胚胎发育前3个月,由于KAL基因突变而不能翻译出KAL蛋白,导致GnRH神经细胞不能迁移至下丘脑,造成GnRH分泌不足或缺乏,进而引起性腺功能低下的一系列表现。与此同时,KAL基因突变也影响嗅球和嗅束的形成,导致嗅觉障碍或缺失。该病的其他一些神经病学症状如联带运动、共济失调、眼球震颤也与KAL基因突变有关。还有学者发现该病合并的单肾发育不良也与KAL基因突变有关。

临床表现

先天性性腺功能低下是Kallmann综合征的临床特征之一,临床上主要表现为:①性腺和性器官发育障碍:阴茎呈幼稚型,睾丸直径多小于2cm,或同时合并隐睾,第二性征发育不良:阴毛及腋毛分布稀疏或呈女性分布,皮肤细腻,肌肉减少,骨密度降低,性欲减退及勃起功能障碍,可呈女性体型;②嗅觉完全或不完全丧失;③可合并先天性中线发育畸形,如唇裂、腭裂、尿道下裂等。部分患者还伴有其他一些神经病学症状,如联带运动、共济失调、眼球震颤、智力低下、红绿色盲、神经性耳聋、空间注意力异常等。还有学者报告伴发干皮病、痉挛性麻痹、心血管畸形、弓形足、短掌骨畸形及先天性孤独肾等;此外,本征有明显的家族性,身材正常或相对较高,但智力一般正常。

诊断

根据上述临床表现诊断Kallmann综合征并不困难,但由于上述表现在儿童期不易引起注意,故大多数病例在青春期后才得以确诊。体格检查第二性征发育不全的Tanner分期见表23-2。精液常规检查可见无精子或无精液。睾丸活检可见睾丸间质细胞数目减少或缺如,生精小管不形成精子。内分泌激素检查可见血清FSH和LH降低或正常值下限,T明显降低。延缓GnRH刺激试验阳性,克罗米芬刺激试验(作用于下丘脑)阴性。MRI检查可发现大脑嗅回发育不全、嗅球和嗅束缺失,垂体及下丘脑正常。采用PCR检测KAL基因,有利于早期诊断,若发现Xp22.3区域的KAL基因发生突变,即可诊断X连锁Kallmann综合征。目前有6个基因与Kallmann综合征有关,他们是:KAL1(KS1)、FGFR1 (KS2)、PROKR2(KS3)、PROK2(KS4)、CHD7(KS5)和FGF8(KS6)。25%~35%的Kallmann综合征患者以上6种基因同时发生了突变。

体格检查Tanner分期(Tanner staging)

体格检查Tanner分期(Tanner staging)

治疗

早期诊断并及时给予激素替代治疗是治疗成功的关键。激素替代疗法是指给予外源性的GnRH脉冲治疗,通过促进患者腺垂体分泌LH和FSH增加,进一步刺激睾丸Leydig细胞产生T,睾丸精子生成增多,同时促进男性附属性腺器官的发育和成熟。应用外源性的GnRH脉冲治疗后,大多数患者血清FSH、LH、T升高,部分患者的妻子妊娠。也有学者采用LHRH。因此认为此病是由于下丘脑GnRH脉冲式释放功能障碍所致,采用促性腺激素类似物或hCG/hMG治疗可以促进精子的生成。如果患者仍然不育,可以考虑辅助生殖技术进行治疗。有学者认为对于以往用过T治疗者,仍可应用GnRH脉冲泵治疗。随着对该病分子病因学的深入研究,可望对其进行基因治疗。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/5188.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学