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No.48肾上腺疾病
焦点:

X-性连锁先天性肾上腺发育不良症的症状表现

原发性ACI分为典型和非典型两类

典型的DAX-1基因突变表现为婴儿早期(出生至2个月,占60%)或整个儿童期(1~10岁,40%)的原发性肾上腺皮质功能不全,AHC的临床表现差异很大,一般可分为两种类型。

典型AHC表现

与慢性原发性肾上腺皮质功能减退症相同,部分呈家族性发病。典型AHC表现为婴儿早期(出生~2个月,占60%)或整个儿童期(1~10岁,40%)的肾上腺皮质功能不全,临床表现和病情严重性因年龄而异。在婴儿早期,常出现严重的失盐危象,有呕吐、进食差、乏力及昏睡,病情严重可致休克。皮肤色素沉着逐渐加重,有时伴持续性黄疸。继而出现糖皮质激素缺乏表现,如低血压、消瘦等。实验室检查结果符合原发性肾上腺皮质功能不全(低血钠、高血钾、低皮质醇和低醛固酮血症,血浆PRA及ACTH升高)。有一些患儿的基础皮质醇虽可正常,但皮质醇对ACTH刺激反应低下。

非典型AHC表现

AHC主要见于男孩。除NROB1突变外,邻近基因的大段染色体缺失或甘油激酶(glycerol kinase,GK)缺失也常伴有AHC,但这些患者因为缺失基因(NROB1、GK.肌营养不良基因等)多而出现失盐综合征、发育障碍和肌营养不良。诊断时可用雄激素受体基因作为标化基因来鉴定X染色体,非对称性失活(skewed inactivation of X chromosome)表现为有活性的母本X染色体缺失和父本X染色体失活。此类患者为女性,白细胞中的父本X染色体完全失活。可有慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的部分表现,但亦可以男性假性性早熟、IMAGe或垂体瘤的表现更突出。Domenice等报道1例AHC男孩以假性性早熟就诊,2岁时可见阴毛发育、阴茎增大,睾丸发育和骨龄提前,血清睾酮升高,GnRH兴奋后的LH反应类似于青春期发育前儿童,用GnRH激动剂不能使血清睾酮下降(GnRH非依赖性性早熟),LH受体基因正常。3岁时发生原发性肾上腺皮质功能不全。DAX-1基因突变类型为430~431插入G,导致DAX-1蛋白在71位被截短。偶可合并IMAGe或垂体瘤(分泌ACTH)。有的患者表现为单纯性肾上腺皮质功能不全而无HH表现,青春期发育和性腺发育正常。DAX-1基因的编码区和5’端的非翻译区无突变,此可能是AHC的一种变异型。

性发育异常为AHC的重要表现

低促性腺激素性性腺功能减退通常在青春发育期因无性腺发育而被诊断,极少数AHC患者可有自发性青春期性腺发育,但发育均在TannerⅢ期以下,身材相对矮小,女性出现肥胖。HH的常见病因是:①GnRH受体1突变;②LHβ链突变;③DAX-1突变(其特点是患者伴有肾上腺功能减退和肾上腺发育不良);④瘦素/瘦素受体突变(其特点是伴有肥胖);⑤激素原转化酶1(prohormone convertase 1,PC1)突变;⑥kisspeptin受体(kisspeptin receptor,GPR54)突变;⑦KAL1(编码anosmin-1)突变(其特点是X-性连锁性Kallmann综合征);⑧KAL2(编码成纤维细胞生长因子受体1,fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)突变(其特点是常染色体显性Kallmann综合征);⑨其他垂体发育因子(如鼻胚胎LHRH因子,nasal embryonic LHRH factor,NELF);PKR2、CHD7基因突变。

多数患者对GnRH兴奋试验无反应。皮下注射GnRH,观察GnRH反应(每天2小时),持续1周。如果病变部位在下丘脑(如Kallmann综合征),对刺激的促性腺反应逐步增强,而AHC对连续性GnRH兴奋仍无反应。DAX-1在精子生成中起重要作用。啮齿类动物的Sertoli细胞能表达DAX-1。Ahch(相当于人DAX-1)基因敲除的雄鼠可见生精障碍,有进行性输精管功能退化,睾丸胚细胞丢失,Leydig细胞增生,无精子生成;这些异常不能被GnRH纠正。

非典型性AHC(如I439S突变)的突出特点是病情轻和性腺功能的变异大。虽然大多数患者的性腺功能减退,但事实上AHC的性腺功能组成一个由减退到亢进的病谱。多数发病可晚至28岁以后,常以性腺功能低下为首发表现,或仅表现为单一性肾上腺功能不全,后者的性腺发育不良可为完全性或不完全性,但均无精子生成,对促性腺激素治疗无反应。在同一家族中,患者的表现型亦不相同,一般男孩对GnRH治疗无反应(GnRH兴奋试验无反应),而女性携带者无病或仅表现为青春期发育延迟,对GnRH治疗可有部分反应。DAX-1蛋白(基因NROB1)突变导致先天性X-性连锁肾上腺发育不良症(AHC),性早熟亦是本病的特点之一。因此,如果失盐伴或不伴皮质醇缺乏而排除了先天性肾上腺皮质增生应想到AHC可能。

迟发型AHC(late-onset adrenal hypoplasia congenita)有肾上腺功能不全的表现,血清皮质醇降低而ACTH明显升高,而HH仅表现为青春期发育延迟。

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