ACTH促肾上腺皮质激素不敏感综合征的症状表现与诊断依据

从病例中筛查本综合征

从低血糖症/生长障碍/皮肤色素沉着/眼泪缺乏/贲门失弛缓/神经系统异常病例中筛查本综合征。本综合征有家族发病倾向,从新生儿到儿童期均可发病。患者的父母多为杂合子,无本征的临床表现。

  1. 新生儿表现:出生后常表现为反复发作的低血糖症,可轻可重,轻者只要频繁喂食即可避免发作,重者可出现抽搐。有的出现黄疸,易罹感染;有的以哮喘发作起病,糖皮质激素治疗有效。
  2. 儿童期表现:典型表现为感染、倦怠,伴生长发育障碍;常有皮肤色素沉着而被误诊为儿童Addison病。皮肤色素沉着一般在出生后5~12个月出现,由于不发生盐皮质激素缺乏,故无失水、失盐表现,但血雄激素不可检出。大多数患者醛固酮分泌正常。
  3. 3A综合征表现:早期以贲门失弛缓症和泪腺分泌缺乏为特征,继而出现FGD的其他表现。有些患者伴有周围神经和自主神经系统异常,包括反射亢进、肌张力增加、肌软弱和(或)萎缩、构音困难(鼻音)、感觉障碍、视神经萎缩、神经性耳聋和反复发作性搐搦等。可有直立性低血压、双侧瞳孔大小不等、无汗、阳痿,皮肤对组胺反应和乙酰胆碱试验均可异常,智力可下降;或有裂隙掌,或呈鸡皮样外观;个别患者伴有多发性鼻息肉、腭裂或骨质硬化症。

排除肾上腺皮质功能减退症和家族性贲门失弛缓症及异位CRH/ACTH分泌综合征

  1. 肾上腺皮质功能减退症:主要应与Addison病、继发性肾上腺皮质功能减退症、X-性连锁肾上腺皮质发育不良症和先天性肾上腺皮质增生症鉴别(下表)。其他色素沉着性疾病(如Riehl黑变病、多发性纤维性骨营养不良、黏膜黑斑-肠息肉综合征及迟发性皮肤卟啉病等)也有皮肤黏膜色素沉着,但多为局部性,且肾上腺功能正常,无血浆ACTH升高,故易于鉴别。
  2. 家族性贲门失弛缓症:家族性发病,除贲门失弛缓症外,还可伴有智力迟钝和小头畸形,血皮质醇正常。
  3. CRH/ACTH分泌综合征:常有ACTH抵抗表现,糖皮质激素不能抑制ACTH分泌,有Cushing综合征和原发肿瘤的临床表现。
  4. 全身性糖皮质激素抵抗综合征:部分全身性糖皮质激素抵抗(generalized glucocorticoid resistance)综合征病例的病因为糖皮质激素受体基因突变,另一些患者的糖皮质激素受体基因正常,可能与后天性因素有关(获得性糖皮质激素抵抗)。因下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴过度活动,血ACTH显著升高,盐皮质激素代偿性分泌亢进,引起高血压、低血钾和代谢性碱中毒。女性出现男性化表现。

ACTH不敏感综合征与几种肾上腺皮质功能减退症的鉴别

ACTH不敏感综合征与几种肾上腺皮质功能减退症的鉴别

注:↑:表示升高;↓:表示下降;N:表示正常。AHC:X-性连锁肾上腺皮质发育不良症; CAH:先天性肾上腺皮质增生症

(三)ACTH受体与亲和力测定及基因突变分析确诊本综合征

  1. 早期诊断线索:临床上出现下列情况应排查ACTH不敏感综合征:①新生儿反复发作性低血糖;②儿童生长发育障碍伴皮肤色素沉着;③贲门失弛缓症伴干眼症等;④低血压伴皮肤色素沉着。
  2. 临床诊断:根据明显的色素沉着、血皮质醇明显降低、ACTH明显增高和肾上腺对外源性ACTH无反应等作出临床诊断。除醛固酮正常外,其余两种激素明显降低。血糖可降低(特别是新生儿患者),儿童患者血清电解质多正常。血ACTH明显升高,注射外源性ACTH后无血皮质醇和尿17-OHCS和17-KS升高反应。注射CRH后,血ACTH可有过分反应。抗肾上腺皮质细胞抗体和抗ACTH抗体均为阴性。少数家族性糖皮质激素缺乏综合征患者表现为身材高大,皮眦皱褶明显,前额突出,但血GH和IGF-1正常。另一些患者可有心肌病表现,其原因未明。
  3. 病因诊断:可用周围血单核细胞测定细胞膜ACTH受体数目和亲和力或测定患者分离体外培养中的肾上腺皮质细胞对二丁酰cAMP的反应。前者可检出ACTH受体缺陷,后者可检出受体后缺陷。ACTH受体和MRAP基因缺陷的确定有赖于基因突变分析。MC2R基因的一些错义突变使最大cAMP反应性下降(如S74I、I44M、R146H、D107N和C251F等)或受体与ACTH的亲和力下降(如D107N),或使cAMP生成障碍(D103N、R128C、T159K、C251F/G217F)。

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