非ACTH受体介导性Cushing综合征（non-ACTH receptorinduced Cushing syndrome）的病因是非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质大结节增生（CRH/ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia，AIMAH），是肾上腺皮质表达异位激素受体所致的非CRH/ACTH依赖的肾上腺性Cushing综合征（CS）中的一种特殊类型。在不依赖CRH/ACTH情况下，其皮质醇合成和分泌增多的机制已经基本明了，自发分泌皮质醇的肾上腺增生组织受控于CRH/ACTH以外的异位激素受体（ectopic/aberant receptors）表达。目前发现，在特定的病理调节下，肾上腺皮质可表达很多异位激素受体，这些异位激素受体多属于G蛋白耦联受体类型，主要包括LH/ HCG受体、FSH受体、GIP受体、VIP受体、肾上腺素受体、去甲肾上腺素受体、TSH受体、血清素受体、血管紧张素受体、瘦素受体、胰高血糖素受体、IL-1受体等。只要存在异位激素受体相应配体（激素）的异常甚至正常刺激，即有可能发生AIMAH。
近年来，非先天性肾上腺皮质增生和肿瘤的发病机制有了许多进展，肾上腺增生引起的CS比以前想象的要多，其病因交杂，表型各异。首先，多数AIMAH独立存在，成为Cushing 综合征的特殊类型；其次，AIMAH可能是1型MEN或其他G蛋白病（如McCune-Albright综合征）的一种表现，有时可呈家族发病；第三，AIMAH可能与多种良性或恶性肿瘤并存，如胰岛素瘤、醛固酮瘤、胃肠胰内分泌肿瘤等。第四，AIMAH既有肿瘤的特征（如肾上腺大结节增生），也有非肿瘤的表现（如肾上腺增生不良）；第五，异位受体诱发皮质醇分泌和CS发作，症状可轻可重，少数伴有雄激素或盐皮质激素过多表现。
AIMAH以非CRH/ACTH依赖性CS和肾上腺皮质增生为特征
异位激素受体介导的CS并非少见，临床主要表现为非CRH/ACTH依赖性高皮质醇血症。除患者有程度不等的CS表现外，血浆皮质醇升高，而ACTH降低或正常，尿皮质醇（尤其是游离皮质醇）排出过多。影像检查可见肾上腺增生，一般可发现单侧或双侧肾上腺结节，典型表现为AIMAH。
10%～40%的Cushing病患者伴双侧肾上腺增生，增生的肾上腺内存在1个或多个结节；肾上腺结节大，直径可达5～8cm。这些患者的年龄较大，病程较长。病理可见结节为分叶状，而结节与结节之间的组织亦见增生。长期ACTH刺激可致肾上腺结节形成，一些结节可能变为自主性分泌，因此应属于CRH/ACTH依赖性CS中的一种。值得注意的是，肾上腺组织增生一般用ACTH或GIP过度敏感来解释，但MAH的肾上腺组织对ACTH更敏感。有作者认为，GIP与肾上腺的结节形成有关，肾上腺对GIP的异常敏感表现为进食引起的血皮质醇升高。
非先天性肾上腺皮质肿瘤的病因已经基本阐明：①无翼型MMTV整合部家族（wingless-type MMTV integration sitefamily，WNT）是肾上腺皮质发育及肿瘤形成的重要信号通路；②抑制素A（inhibin）和肿瘤蛋白p53与肾上腺恶性肿瘤的形成有关；③多数肾上腺皮质增生和少数散发性腺瘤的发病机制涉及cAMP信号高表达；④肾上腺皮质癌的发病与IGF-2信号通路相关；⑤肾上腺肿瘤和其他肿瘤的常见原因是磷酸三酯酶基因缺陷。
凡能引起非CRH/ACTH依赖性CS的肾上腺皮质异位受体都属于G蛋白耦联受体，而且这些受体被激活后，受体后的G蛋白-cAMP信号增加均有促进细胞增殖分化和促进皮质醇合成分泌的作用。因此，它们的受体不同，但受体后信号转导的最终效果（即促进皮质醇合成与分泌）是一样的，即均作用于一共同的效应体——cAMP-反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB）。
双侧肾上腺皮质增生导致CS主要与遗传缺陷相关，并可分为若干种类型。AIMAH是一种复杂而不均一的临床综合征。多数患者的双侧肾上腺增生、伴多结节；少数为弥漫性增生而无大结节，偶尔表现为巨结节。平均发病年龄60岁左右，皮质醇分泌增多的原因是由于肾上腺异位表达G蛋白耦联受体。
双侧肾上腺皮质增生导致CS的遗传缺陷类型
注：BMAH：bilateral macronodular hyperplasia；双侧大结节性增生（大结节性肾上腺皮质病）；MMAD：massive macronodular adrenocortical disease，大结节肾上腺皮质病（MMAD Ⅰ型）；c-BMAH：childhood BMAH，儿童型双侧大结节性增生（MMAD Ⅱ型）；ⅡMAH：CRH/ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperpasia，非CRH/ACTH依赖性大结节肾上腺皮质增生；ippNAD：isolated primary pigmented noohlar adrenocortical disease，孤立性原发色素性结节性肾上腺皮质病；c-PPNAD：PPNAD associated with Carney complex，PPNAD伴Carney复合症；MAD：adrenocortical disease，肾上腺皮质病；iMAD：isolated MAD，孤立性肾上腺皮质病；AD：antosomal dominant，常染色体显性遗传，FPC：familial polyposis coli，家族性结肠多发性息肉；CNC：Carney complex，Carney复合症；HLRCS：hereditary leiomyomatosis and renal cancer syndrome，遗传性平滑肌瘤病伴肾癌综合征；MAS：McCune-Albright syndrome，Albright综合征；FH：fumarate hydratase，延胡索水解酶；GPCR：G-proteim coupled receptors，G蛋白耦联受体；GNAS：the G-protein stimulatory subunit（Gsα）gene，G蛋白刺激性亚基基因；MEN-1：multiple endocrine neoplasia 1，多发性内分泌腺肿瘤综合征；PDE：phosphodiesterase，磷酸二酯酶；PDE11A：the gene for PDE11A，PDE11A基因；PKA：protein Kinase A，蛋白激酶A，SDHx：suceinate dehydrogenase subunit，琥珀酸脱氢酶亚基。
Gsα/PKARIA突变导致皮质醇分泌过多
Gsα突变
很多内分泌激素、旁分泌激素及其他因子调节细胞的分化和增殖都是以G蛋白-cAMP为介导的。但各组织的调节机制有所不同，G蛋白-cAMP通路被激活后，多数组织的增殖受抑制，而一些内分泌腺细胞表现为增殖过度（如垂体的GH细胞和甲状腺细胞），它们分别在GHRH和TSH的作用下，通过cAMP促进靶细胞的分化和发育。因此，Gsα的失活性突变引起GH、ACTH、TSH抵抗和功能减退症。另一方面，正位（eutopic，entopic）或异位性（ectopic）GHRH/ ACTH分泌过多或Gsα亚基的活化性突变可引起组织增生，导致高功能性结节或CS。
PKARIA突变
Carney复合症（Carney complex，CC）为常染色体显性遗传性疾病。患者表现有心脏黏液病、斑点状皮肤色素沉着、多发性内分泌腺增生或肿瘤（GH瘤、甲状腺腺瘤、Sertoli细胞瘤），AIMAH、色素性施万细胞瘤（melanotic schwanomas）等，或伴有McCune-Albright综合征表现。但CC的病因不是Gsα突变所致，CC的遗传位点定位于2p16 和17q22～24。2p16含有1个原癌基因，而17q22～24存在杂合性丢失（LOH）。该位点含有一个cAMP依赖性蛋白激酶/调节亚基IA（PKARIA）。现认为该基因为CC的易感基因，PKARIA的杂合子突变导致CC。目前报道的突变类型为4～8号外显子的单个或多个碱基缺失，导致基因密码子的框架移动，提前出现终止密码子，蛋白激酶（PKA）分子被截短并丢失cAMP的结合结构域。
正常情况下，PKRIA抑制PKA的活性。但在CC患者中，按理PKARIA突变使PKA活性增加，肿瘤组织中的R1A 和R2B活性下降，而R2B亦未见代偿性增加。因而更可能的原因是PKARIA发生单体型功能不全（haploinsufficiency），在CC肿瘤组织中，基础状态下的PKA活性并无异常，只是在受到cAMP刺激后活性升高。此外，CC患者皮肤色素沉着可能是皮肤PKA活性增加，导致黑色素合成所致。以CS为例，G蛋白-cAMP途径活化导致内分泌肿瘤的病因可能涉及该信号通路中的几个环节（参见下图）：①ACTH分泌过多（正位或异位）；②Gsα活化性突变；③肾上腺皮质表达异位受体（如GIP、β-肾上腺素能受体、LH、FSH、5-HT、AVP等）；④PKARIA的失活性突变。
G蛋白-cAMP通路活化与Cushing综合征的病因关系
注：G蛋白-cAMP途径的活化可分为细胞外水平和细胞内水平两类。（A）：细胞外ACTH过多主要是由于ACTH瘤或异位ACTH综合征所致；（B）：肾上腺皮质表达异位的G蛋白偶联受体（如GIP受体，β-肾上腺素能受体，LH受体、AVP受体、5-HT受体等）；（C）：Gsα活化性突变，如见于McCune-Albright综合征；（D）：PKARIA基因失活性突变，引起Carney复合症。AC：腺苷环化酶；C：催化亚基；R：调节亚基；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）；CREB：cAMP-反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein）；AMPC：AMP催化亚基。
异位受体诱发皮质醇分泌和CS发作
现已明确，AIMAH是肾上腺皮质异位激素受体表达（aberrant expression of hormone receptors）所致，即均作用于一共同效应体——cAMP-反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB），并最终导致AIMAH。
异位LH/HCG受体表达
人类肾上腺皮质表达低水平的LH/HCG受体。血LH/HCG长期升高使某些肾上腺皮质肿瘤形成或增生分泌糖皮质激素。性腺和肾上腺皮质在个体发育上有密切联系：①两种组织均来源于胚胎尿生殖嵴和肾上腺-性腺原基（adrenal-gonadal primordium，AGP）；②调节性腺和肾上腺发育过程的转录因子基本相同，如WT1、SF1、DAX-1、PBX1、CITED2和WNT4等；③两者均受下丘脑-垂体的长反馈调节；④分泌的激素均为类固醇物质；⑤在胎儿期，肾上腺和性腺的特异性基因呈交互表达（reciprocal expression）。例如，胎儿睾丸组织表达11β-羟化酶（CYP11B1）和21-羟化酶（CYP21A）及ACTH受体（MC2R），而胎儿肾上腺组织表达芳香化酶（CYP19A1A）、17-羟化酶（CYP17）和LH/HCG受体。组织特异性基因表达的上述交互性（reciprocity）在出生时停止，但在肾上腺发生肿瘤、间变或增生时，可重现这种交互性。
重现肾上腺-性腺特异性基因表达交互性的一般条件是：①肾上腺皮质在发育上残留了性腺功能；②肾上腺的促激素（ACTH和LH）分泌过多（Nelson综合征或先天性肾上腺皮质增生）；在高浓度LH（卵巢切除或绝经后）作用下，性腺细胞出现转型分化（transdifferentiation），而肾上腺皮质细胞出现化生（metaplasia）。如果两种组织存在胚胎发育残余，则可能发生肾上腺皮质的促性腺激素反应性增生（gonadotropic-responsine hyperplasia）或性腺的肾上腺黄体瘤（adrenal luteomas，即卵巢鞘膜化生，thecal metaplasia）。
有些肾上腺瘤分泌性腺类固醇激素（LH反应性肾上腺肿瘤，LH-resoponsive adrenal tumors），可出现GPCR异位表达，其他类型的肿瘤（如醛固酮瘤、皮质醇瘤或雄激素分泌瘤）也分泌少的性腺类固醇激素。高水平的促性腺激素（绝经后、原发性性腺功能减退症、PCOS等）影响肾上腺皮质功能。老年人的血清皮质醇水平升高，而老年女性的升高程度（约10%）高于男性。女性绝经后，血清DHEAS呈一过性升高，可能与LH升高和肾上腺异位LH/HCG表达有关。
异位GIP受体表达
GIP依赖性CS的一般特点是：①肾上腺呈结节性增生，结节为多个，直径为1.4～7.8cm；②临床上有CS表现；③基础皮质醇低或正常，傍晚升高，不能被DXM抑制；④基础ACTH低，对CRH刺激无反应，ACTH无法测出；⑤进食引起皮质醇升高，静脉滴注葡萄糖等供能物质不引起此种变化；⑥静脉滴注GIP，血皮质醇升高的程度较滴注ACTH时升高程度明显；⑦取肾上腺皮质细胞进行体外培养，于培养液中加入GIP或ACTH，前者引起分泌皮质醇的反应较后者大；⑧用131I-胆固醇作肾上腺扫描检查，双侧肾上腺摄131I量相等；⑨部分患者用奥曲肽治疗有效。肾上腺皮质结节较大，无色素。肾上腺对GIP的反应过度，清晨血皮质醇降低，进食后明显升高，而血ACTH测不到，ACTH受体及其下游的相关基因表达被抑制。患者对外源性精氨酸或赖氨酸加压素的反应增强。一些患者口服西沙比利或甲氧氯普胺后，引起皮质醇生成过多，与5-羟色胺（5-HT）-4受体在肾上腺过度表达有关。
cAMP-依赖性信号途径异常是Carney复合症及原发性色素性大结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）的重要发病机制。蛋白激酶调节亚基1α（regulatory subunit type 1αof protein kinase A）由PRKAR1A基因编码，该基因突变见于多数Carney复合症患者，而磷脂酶11A（Phosphodiesterase-11A）基因（PDE11A）与-8B基因（PDE8B）突变常见于单纯性肾上腺皮质增生和CS及PPNAD患者。因此，PKA在肿瘤抑制中的作用已经阐明：PKA和（或）cAMP是肾上腺皮质增生的介导因子。
组织病理学检查见肾上腺为腺瘤样结节，含较多色素，结节来源于网状带，这说明网状带细胞也可表达GIP受体。肾上腺呈结节性增生的原因未明，左右两侧的增生反应和结节大小不一致，甚至摄取碘化胆固醇的功能也有明显差别。
OGTT试验示血浆皮质醇升高，但可被奥曲肽抑制。血浆ACTH降低，CRH兴奋后血浆ACTH和皮质醇升高（2～3倍）。在体外，肾上腺结节细胞对ACTH24和GIP均有兴奋反应（分泌皮质醇），说明皮质醇对ACTH分泌的抑制是不完全的。GIP依赖性CS对食物摄取的依赖性依食物种类不同而异，以口服葡萄糖最强，脂质饮食次之。蛋白餐或静脉注射葡萄糖无作用，对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素、TRH、GRH、AVP等刺激亦无反应。
异位AVP受体表达
AVP可通过其V3受体（V3R）激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。一些ACTH分泌性垂体瘤对V2受体的特异性激动剂desmopressin有反应（正常人无反应）。应用该药后，ACTH和皮质醇分泌增多。Daidoh等发现，几乎所有的ACTH分泌瘤细胞都呈V3受体过表达，多种肿瘤还呈V2受体的异常表达。因此，desmopressin兴奋试验可用来鉴别ACTH瘤的病因，但其在非ACTH受体介导性CS发病中的确切意义不明。在AIMAH组织的实验中，AVP能诱导出较正常组织高得多的皮质醇分泌。用Vla受体的拮抗剂可完全抑制AVP的上述作用。患者在接受很少量的AVP （0.1U或0.3U静注）后，即见血浆皮质醇明显升高（ACTH无变化）。此外，CRH可促进Cushing病患者的AVP分泌，正常人或当患者治愈后却无这一反应，异位AVP受体介导的CS是否与此有关尚不明了。
在AVP依赖性CS中，肾上腺的AVP受体表达可能具有特殊性。首先，不同类型的CS的AVP受体表达有所不同。其次，垂体ACTH瘤细胞可表达V3（V1b）受体（支气管类癌细胞分化越好，V3受体表达越多，在AVP的作用下，可分泌ACTH）。第三，在肾上腺皮质肿瘤所致的非CRH/ACTH依赖性CS中，约1/3对AVP有反应。第四，正常肾上腺皮质和肾上腺肿瘤细胞均可表达V1RmRNA，一般腺瘤的表达量高于腺癌。所以，少数肾上腺皮质肿瘤的V1受体表达并非“异位”。
其他异位受体表达
除了上述的3种主要临床类型外，肾上腺皮质还可以表达其他异位激素受体，如TSH受体、β-肾上腺能受体、FSH受体、血清素受体4/5、前列腺素E1受体、血管紧张素受体、瘦素受体、胰高血糖素受体和IL-1 受体等。这些异位激素受体的表达可引起AIMAH而致单侧腺瘤。
