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皮质醇增多症(库欣综合征)与其他疾病的鉴别诊断依据

排除应激性高皮质醇血症与假性Cushing状态

应激性高皮质醇血症

高皮质醇血症是急性和亚急性应激的一种必然现象,可见于各种原因引起的急性和亚急性应激,如妊娠、过冷、过热、烧伤、放射性损伤、长期剧烈运动、毒物中毒、药物中毒、高热、剧烈胸痛、腹痛、缺氧、呼吸困难、窒息、呕吐、腹泻、急性出血、昏迷、抽搐、呼吸窘迫综合征、急性代谢紊乱综合征(酸中毒、碱中毒、高钠血症、低钠血症、高钾血症、低钾血症、高钙血症、低钙血症等)、急性创伤、烧伤、手术、麻醉、休克、脑血管意外等。

慢性应激也存在类似情况。慢性应激见于许多慢性疾病,如蛋白-营养不良症、老年性痴呆、Parkinson病及其他慢性消耗性与慢性感染性疾病等。应激刺激传入中枢神经系统,被神经元整合后,兴奋CRH释放的神经递质增多,CRH分泌增加,HPA轴被兴奋,肾上腺糖皮质激素释放入血,血皮质醇升高。同时还可见肾上腺血流增多、细胞肥大、增生,线粒体增加,脂质体减少。另一方面,脓毒败血症、恶病质、长期禁食、慢性代谢性酸中毒或胰岛素严重缺乏患者常并发肌肉萎缩和肌病,且同时伴有轻度的高皮质醇血症。但血ACTH正常或下降,且无CS(库欣综合征、皮质醇增多症的简称)的临床表现。

确定患者是否存在CS主要靠血皮质醇的昼夜节律测定、尿游离皮质醇测定和小剂量DXM抑制试验。如能确定为持续性高皮质醇血症,又不能用一般的原因解释,可诊断为CS或亚临床CS。如果血皮质醇昼夜节律、尿游离皮质醇和小剂量DXM抑制试验结果模棱两可,可于2~3个月后重复检查。如果早晨的血ACTH降低,要特别注意与原发性肾上腺皮质醇分泌增多症和异位CRH/ACTH分泌综合征鉴别。

假性Cushing状态

假性Cushing状态主要见于抑郁症、神经性厌食、乙醇相关性CS、肥胖症、代谢综合征和2型糖尿病。轻度CS与假性Cushing状态(pseudo-Cushing states)很难鉴别。假性Cushing状态具有CS的部分临床特征,同时伴有高皮质醇血症,但去除引起Cushing样表现(Cushingoid features)的原发病时,临床表现随之消失。常见于抑郁症、长期酗酒、肥胖症、多囊卵巢综合征(PCOS)、神经性厌食等情况。必要时,可用小剂量DXM和去氨加压素(desmopressin)联合CRH兴奋试验或海沙瑞林兴奋试验进行鉴别。

1、抑郁症

引起CS样改变的原因未明,其临床表现和生化特征与一般CS相似。另一方面,CS患者又常常伴有抑郁症症状。抑郁症患者呈易激惹性格,表现为精神运动障碍和自主神经系统功能异常。典型表现为厌食、体重减轻,严重者可以出现极度消瘦并引起电解质紊乱。少数可以表现为进食增多、体重增加、性欲下降、月经稀少或闭经,血皮质醇升高,尿17-OHCS、UFC排泄量增加;皮质醇昼夜节律消失;LDDST可无抑制反应。绝大多数抑郁症患者对低血糖刺激有皮质醇升高反应;对CRH兴奋试验常呈延迟反应,与Cushing病的试验结果有较大范围重叠,鉴别较困难。有人建议在进行标准LDDST后,结合CRH兴奋试验来鉴别。在口服最后0.5mg的DXM 8小时后行CRH试验,正常人血皮质醇可正常或超过38nmol/L(1.36μg/dl),假性CS患者低于此值,而CS患者均超过此值。还有人建议用阿片类激动剂——洛哌丁胺(loperamide)鉴别CS与假性CS。方法:上午8时口服洛哌丁胺16mg后3.5小时抽血测皮质醇。洛哌丁胺抑制CRH分泌,故正常人的血皮质醇和ACTH分泌受抑制,而CS患者没有上述改变。DXM无抑制作用的抑郁症患者,洛哌丁胺对其有抑制作用。另外,阿片类拮抗剂纳洛酮(naloxone)可降低CS患者血ACTH和皮质醇的分泌。当Cushing样症状和生化改变都较轻微时,最好的鉴别诊断方法就是治疗抑郁症,抑郁症患者的Cushing样表现经抗抑郁药治疗后可以完全恢复。

2、神经性厌食

神经性厌食有与CS患者类似的肾上腺皮质功能改变,血游离皮质醇升高,UFC排泄增加,但尿17-OHCS和17-KGS排泄量降低。皮质醇仍保留正常的脉冲式分泌和昼夜节律。ACTH对外源性的CRH反应减弱,DXM不能完全抑制其皮质醇的分泌和脑脊液中的CRH水平,但患者一般没有皮质醇增多的临床表现,且经治疗后异常的实验室指标均可以恢复正常。

3、乙醇相关性CS

乙醇相关性CS(alcohol-related Cushing syndrome)少见,病因未明,高皮质醇血症与乙醇是否有直接关系尚不清楚。曾有人用“两击”(two hit)学说来解析其发病机制。事实上乙醇相关性CS可见于任何原因引起的慢性肝病,乙醇仅为病因之一。慢性肝病引起皮质醇代谢障碍,血AVP升高,促进ACTH-皮质醇分泌。此外,乙醇也直接刺激皮质醇分泌,而慢性乙醇中毒导致皮质醇分泌率增加。另外,乙醇对脑组织也有明显损害,导致神经递质分泌紊乱和CRH/ACTH分泌过多。患者可有满月脸、多血质外貌、向心性肥胖及皮肤变薄等CS样特征性改变。患者常有肝功能受损和酒精性肝病表现。近年发现,类固醇激素(如皮质醇、醛固酮、雌激素、雄激素等)可上调前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)的表达;女性CS患者的血PSA水平升高;但假性Cushing状态不存在这种现象。因此PSA测定对女性轻度CS与假性Cushing状态有鉴别意义。本征的实验室检查特点是:①血皮质醇浓度升高、24小时尿17-OHCS、UFC排泄增多,且不被小剂量DXM抑制;②皮质醇分泌缺乏正常的昼夜节律;③戒酒后5天内午夜入睡时血皮质醇浓度降至正常或测不到可排除CS;④血ACTH正常或降低,偶尔升高。Coiro报告,用DDAVP联合合成GH释放肽(海沙瑞林,HEX)试验测血ACTH、皮质醇变化进行鉴别,CS患者血ACTH、皮质醇明显升高,乙醇相关性CS无改变。

4、肥胖症和代谢综合征

有人认为代谢综合征是一种早期的Cushing病,但未被公认。肥胖症引起假性Cushing状态的原因是多方面的。其中组织细胞内的皮质醇生成增多不容忽视。细胞内1型11βHSD可将皮质素(cortisone)转换为皮质醇(cortisol),并对糖皮质激素受体功能有扩增作用。人类由内脏组织转化而来的皮质醇量几乎与肾上腺皮质的生成量相等;而内脏组织所转化的皮质醇有2/3来源于内脏脂肪组织。同时,肥胖者皮下脂肪组织的1型11βHSD活性增高,这既是肥胖引起假性Cushing状态的原因,又是导致代谢综合征的病理基础。因此可用1型11βHSD抑制剂甘哌酸(carbenoxolone)来治疗肥胖、代谢综合征或假性Cushing状态。部分肥胖和代谢综合征者可有类似CS的一些表现,如高血压、糖耐量减低、月经稀少或闭经,可有痤疮、多毛,腹部可以出现条纹(大多数为白色,有时可为淡红色),而有些病程较短、病情较轻的CS患者,临床表现不典型时不易区分。多数肥胖患者的皮质醇分泌率升高,血皮质醇一般正常,UFC可轻度升高,24小时尿17-OHCS、17-KGS排泄增加,但经肌酐排泄率校正后多正常;且午夜血/唾液皮质醇不升高,血皮质醇仍保持正常的昼夜节律。LDDST时血皮质醇多被抑制。

5、2型糖尿病

2型糖尿病患者也常有高血压、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量减低及24小时尿17-OHCS轻度升高等表现,但没有典型的CS的表现,血皮质醇节律正常。但是,2型糖尿病患者合并亚临床CS的发生率高达7%。因此,当2型糖尿病患者存在高血压、肥胖、糖耐量减低及24小时尿17-OHCS轻度升高时,应进一步做相关检查。

排除其他原因引起的高血压/高雄激素血症/低钾血症/肥胖/痤疮

高血压、高雄激素血症、低钾血症、肥胖与多毛是CS的常见表现,且是提示CS的主要依据。但当这些表现较轻或不典型时,需排除其他相关性疾病。

先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍所引起的疾病,主要病因为在皮质醇合成过程中,由于酶缺陷引起皮质醇合成不足,继发下丘脑CRH和垂体ACTH代偿性分泌增加,导致肾上腺皮质增生。

1、11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)缺陷症

临床表现与原醛症相似,有低肾素性高血压、低血钾和碱血症,对螺内酯治疗反应良好,但体内醛固酮及其他盐皮质激素均极低,患者尿中主要排泄皮质醇的四氢代谢产物而缺少皮质酮的四氢代谢产物(正常人尿皮质酮的代谢物较皮质醇的代谢物多)。另外,患者对氢化可的松很敏感,少量即可诱发盐皮质激素过多表现,但这些症状可被小剂量DXM抑制,显示发挥理盐作用的激素是皮质醇,DXM因潴钠作用弱,且对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴有强大的抑制作用,所以主要起拮抗剂样作用。当青少年有明显盐皮质激素过多症状,血皮质醇正常而尿17-OHCS降低,排除11β-羟化酶、17α-羟化酶缺陷和原醛症时,应高度怀疑此病的可能性。

2、17α-羟类固醇脱氢酶缺陷症

引起肾上腺皮质醇合成不足,ACTH分泌增多,盐皮质激素特别是皮质酮和11-去氧皮质酮(11-DOC)合成增加。患者一般无肾上腺皮质功能减退表现。DOC过度分泌可引起钠潴留、血容量增加和高血压,抑制PRA,使球状带醛固酮的分泌极度减少,并可伴有低血钾和碱中毒等表现。男性患者多表现为假两性畸形;女性患者出生时正常,出生后则表现为第二性征不发育和原发性闭经。男、女患者几乎均无阴毛和腋毛生长。青春期后,血FSH和LH均明显升高。由于骨龄落后,骨骺融合延迟,患者在达成人年龄后身高仍可缓慢生长。血ACTH水升高,17α-羟化类固醇(雄激素、雌激素、皮质醇、11-去氧皮质醇和17-羟孕酮等)极低或测不到,24小时尿17-KS和17-OHCS排泄量极少,而且在ACTH兴奋下亦无升高。血浆孕烯醇酮、孕酮、DOC、皮质酮及其18-羟产物升高,ACTH兴奋试验呈现过强反应,但可被糖皮质激素抑制。血浆PRA和醛固酮极低。

遗传性全身性糖皮质激素不敏感综合征

遗传性全身性糖皮质激素不敏感综合征(heritable generalized glucocorticoid resistance syndrome,GCIS)因糖皮质激素受体的配体结合区突变引起靶细胞对糖皮质激素不敏感,导致血皮质醇升高,本征易与CS混淆(特别是在伴有单纯性肥胖时)。由于糖皮质激素的反馈作用消失,垂体分泌ACTH增多,刺激肾上腺皮质合成分泌皮质醇、11-去氧皮质醇和雄激素增多。但由于靶细胞对糖皮质激素不敏感,患者可能没有症状。有些患者由于肾上腺分泌过多盐皮质激素,有不同程度的高血压和低钾血症。由于患者高ACTH血症引起高雄激素血症,女性患者表现为痤疮、多毛、月经稀少和闭经。但糖皮质激素过量引起的外周靶器官变化(包括皮肤变薄、肌病、皮下瘀斑、青紫和早发骨质疏松)不常见,加上阳性家族史,可以帮助鉴别。虽然该类患者对DXM抵抗,但皮质醇昼夜节律仍存在,只是各时间点的皮质醇水平均高,故观察其皮质醇昼夜节律有助于鉴别。

糖皮质激素抵抗综合征

其特点是血浆和尿皮质醇明显升高,但无CS的临床表现。原发性糖皮质激素抵抗综合征为先天性糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)缺陷(以糖皮质激素受体基因突变为主)所致,常家族发病。继发性糖皮质激素抵抗综合征见于慢性肾衰竭、获得性免疫缺陷综合征和某些对糖皮质激素治疗无反应的淋巴细胞性白血病等。

糖皮质激素抵抗综合征的诊断主要根据血或尿中皮质醇明显增高,伴有或不伴有血ACTH、雄激素、雌激素和去氧皮质酮增高,对胰岛素低血糖症有血皮质醇升高的正常反应,血和尿中醛固酮正常。不被小剂量DXM抑制,昼夜节律正常。糖皮质激素受体基因突变可确立诊断。

引起痤疮的其他疾病

主要有:①PCOS:卵巢生成的过多雄激素引起痤疮,常伴多毛和脱发,高胰岛素血症是痤疮和雄激素分泌过多的原因之一。痤疮的特点是迟发而持续,皮脂溢出且对常规治疗有抵抗。可伴黑棘皮病、阴蒂肥大等。②先天性肾上腺皮质增生:发生痤疮的年龄早而严重,表现为囊性痤疮(cystic acne),经典型21-羟化酶缺陷症患者可伴阴毛生长、闭经等表现。③雄激素分泌性肿瘤:一般突然发生,痤疮伴粉刺提示雄激素分泌肿瘤,如卵巢的性索-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、脂质细胞瘤、门细胞瘤)和睾丸间质细胞瘤(Leydig细胞瘤、Sertoli细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤)或生殖细胞瘤(精原细胞瘤、卵黄囊瘤畸胎瘤、绒毛膜癌)及性腺胚细胞瘤等。④1型Apert综合征:其特点是尖头并指畸形(acrocephalosyndactyly),呈常染色体显性遗传,病因为FGF受体突变。发生痤疮的原因可能与皮脂腺对雄激素过敏感有关,皮肤损害的特点是粉刺样痤疮(comedonal acne),遍布面部、胸部和背部,偶见于前臂、臀部和大腿;骨膜炎-痤疮-脓疮病-肥大性骨炎综合征患者除骨膜炎和脓疮病外,慢性多灶性复发性骨髓炎和短小棒状杆菌感染性痤疮为其显著特点。该种痤疮为暴发性或聚合性,常伴有脓疮病、脓疮性牛皮癣或假脓肿形成。

生育期女性非典型CS与PCOS及PRL瘤鉴别

在临床上,生育期女性的CS(主要是Cushing病)、多囊卵巢综合征(PCOS)和PRL瘤均可以闭经、多毛和肥胖为突出表现,而CS、PCOS和PRL瘤的其他表现不明显,实验室检查结果模棱两可,尤其当血皮质醇和PRL均正常或居于正常高值时,三者的鉴别困难。PCOS还可以表现为月经不规则、出血量多。多毛症多于青春期开始并随着年龄的增长而逐渐加重。由于肥胖还可以有高血压等,大多数患者有雄激素增多表现如痤疮、多毛、皮肤油腻、秃顶等。24小时尿17-OHCS及UFC升高,但血皮质醇保持正常昼夜节律,对LDDST反应正常。CS患者应常规进行骨骼X线检查及双能X线骨密度测定,能早期提示类固醇性骨质疏松症,而PCOS 和PRL瘤患者的骨密度正常或偏高(过量雄激素所致)。非典型CS、PCOS和PRL瘤的鉴别见下表。

非典型CS与PCOS及PRL瘤的鉴别要点

非典型CS与PCOS及PRL瘤的鉴别要点

鉴别的具体步骤可做如下安排:①第一步:重复测定基础血皮质醇、PRL、睾酮、雌二醇、LH和FSH各2次;如果均正常则PCOS的可能性较大,如果皮质醇升高则CS的可能性大,PRL升高则PRL瘤(包括高PRL血症)的可能性大。②第二步:如果发现垂体肿瘤,则根据ACTH和PRL水平分别拟诊为ACTH瘤或PRL瘤;如果未发现垂体肿瘤,则根据ACTH和PRL升高的程度,进一步用动态试验证实诊断;③第三步:高度怀疑为PRL瘤时应进行卵巢B超探查;高度考虑为CS时应接受血脂、血气、BMD和和腹部平片检查。

根据血ACTH/HDDST/影像检查鉴别CS病因

CS确诊后,首先应确定CS的CRH/ACTH依赖性,方法是测定(双位点免疫分析法,two-site immunometric assays)血ACTH水平(标本用预冷的EDTA管抗凝,立即离心,低温保存)。理论上讲,肾上腺病变引起的CS血ACTH降低,而ACTH依赖性CS应该升高;但事实上,两者的重叠普遍,有些垂体ACTH瘤患者的血清甚至降低。相反,一部分肾上腺病变引起的CS病例,其血清ACTH不被完全抑制而升高。为了提高ACTH测定的敏感性与特异性,建议至少测定两次(间隔时间20分钟或在相同时间点连续两天采血)。如果血ACTH水在10~20pg/ml间,建议进行CRH兴奋试验,肾上腺病变的为反应迟钝而垂体病变的反应敏感而迅速。

如果已经确定为非ACTH依赖性CS,首先行肾上腺CT/ MRI检查,以确定病变的范围、特性和程度。由于肾上腺意外瘤的发生率高(5%),发现肾上腺结节并不意味着就是引起CS的原因;单侧结节外和对侧的肾上腺组织特征对鉴别诊断有重要意义,组织萎缩或正常提示肾上腺肿瘤,如果肿瘤较小且边缘平滑,平扫的CT值(Hu)<10或MRI的T2强度与肝组织相近,更支持肿瘤的诊断。如果肿瘤较大(>6cm),外形不规则,Hu>10,内部密度不均一,提示为腺癌。PPNAD和AIMAH的诊断较容易,一般都具有典型表现。

ACTH依赖性CS的病因诊断困难,CRH兴奋试验有重要鉴别意义。一般使用100μg /次或1μg/kg体重的剂量足以达到ACTH分泌的最大兴奋,正常反应表现为较基础值升高30%~50%,皮质醇升高14%~20%。HDDST的敏感性较高,但特异性较低,对CS的病因鉴别意义不大。垂体病变的影像检查首选MRI,但是垂体意外瘤的发生率也高达10%,对诊断造成困难。如果结节>6mm,患者存在典型的临床表现,且与CRH试验结果一致,那么可以确立Cushing病的诊断,否则应进行BIPSS。如果BIPSS没有显示ACTH的梯度变化,那么就必须进一步检查颈部、胸部、腹腔和盆腔,寻找CRH/ ACTH异位分泌瘤(如下图)。

 一般CS(库欣综合征)的病因诊断和鉴别诊断流程

一般CS(库欣综合征)的病因诊断和鉴别诊断流程

注:CS:Cushing syndrome,库欣综合征;LDDST:low-dose DXM suppression test,小剂量地塞米松抑制试验;HDDST:high-dose DXM suppression test,大剂量地塞米松抑制试验;CRH:corticotropinreleasing hormone,促肾上腺皮质激素释放激素

一旦CS的诊断成立,必须进一步检查其病因。在多数情况下,CS的病因诊断主要靠血ACTH测定、血电解质测定、大剂量DXM抑制试验(LDDST)和必要的影像检查。如果血ACTH中度升高,应进一步用CRH兴奋试验与非CRH/ACTH依赖性CS鉴别。一旦CRH/ACTH依赖性CS的诊断确立,即需用动态MRI对ACTH瘤进行定位。如果MRI检查阴性,一般ACTH瘤的诊断仍可成立,为了给手术提供准确的定位依据,可考虑用BIPSS、BIPSS加CRH兴奋试验或BIPSS加去氨加压素兴奋试验佐证其诊断,并作出精确定位;如CRH/ ACTH依赖性CS的诊断确立,而动态MRI未能发现垂体病变,可选用PET-CT寻找异位CRH/ACTH分泌肿瘤。CS的病因鉴别可从以下两个方面入手。

从24小时尿游离皮质醇入手鉴别病因

一般可按图3-15-21进行CS的病因鉴别,但各单位的具体安排和流程不一样,应根据患者的病情做相应调整。

从血ACTH入手鉴别病因

CS的病因诊断可参考图3-15-22进行。用RIA法可检测的ACTH低限为2.2pmol/L (10pg/ml)。当ACTH高于正常高值时,则诊断为CRH/ACTH依赖性CS;如检测不到,则非CRH/ACTH依赖性CS诊断成立。继而,应对肾上腺作进一步影像学检查,如B超、CT、MRI和核素扫描。但有极少数Cushing病出现ACTH降低,用传统RIA检测不到。为避免误诊,应反复多次测ACTH或进一步行CRH兴奋试验测定ACTH和皮质醇。用IRMA可检测值低至1.1pmol/L(5pg/ml)。此法检查肾上腺腺瘤、自主性双侧肾上腺增生及外源性糖皮质激素所致CS的血ACTH持续低于1.1pmol/L(5pg/ml)时,可确诊为非CRH/ACTH依赖性CS;超过此值则判定为CRH/ACTH依赖性CS。一般Cushing病患者血ACTH正常或轻度升高,异源性CRH/ ACTH分泌综合征患者的血ACTH明显升高,异源性CRH患者血ACTH亦可升高。

综合分析CRH/ACTH依赖性CS病因

CRH/ACTH依赖性CS可分为垂体性CS(Cushing病)、异源性CRH/ACTH分泌综合征和异源性CRH综合征3类。其鉴别诊断困难而复杂。

CRH/ACTH依赖性CS的病因鉴别

1、异源性ACTH分泌综合征与Cushing病鉴别

异源性ACTH分泌综合征的临床表现与一般的CS基本相同,两者的共同特点是均为CRH/ACTH依赖性,血ACTH和皮质醇均升高,并伴皮肤色素沉着,肾上腺均为双侧增生;当异位肿瘤的恶性程度不高(如类癌瘤)时,CS的病情较轻。一般来说,异源性ACTH分泌综合征有如下特点:①病史较短,而Cushing病的病情轻,症状逐渐增多,约需数年才变得较典型;②病情较重,高血压、低血钾的发展快,难以用通常的治疗方法纠正;③很少伴中心性肥胖;④由于所分泌的ACTH来自肿瘤,垂体无阳性发现;⑤异源性ACTH瘤一般都具有自主性,不受CRH兴奋,也不被糖皮质激素抑制,故可用大剂量地塞米松(DXM)抑制试验联合尿游离皮质醇(UFC)测定来鉴别病变部位,但支气管类癌分泌ACTH较特殊,多数可被大剂量DXM抑制。有的支气管类癌除异源分泌ACTH外,还同时分泌CRH和其他生物活性物质;⑥个别病例的原发肿瘤不分泌ACTH,而形成转移瘤后却可分泌ACTH或CRH。在临床上,非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质大结节增生(AIMAH)引起的CS的临床表现与Cushing病相似,而肾上腺皮质癌的临床表现与异源性CRH/ACTH分泌综合征相似,应注意鉴别。Cushing病与异源性CRH/ACTH分泌综合征的鉴别见下表。

Cushing病与异源性CRH/ACTH分泌综合征的鉴别

Cushing病与异源性CRH/ACTH分泌综合征的鉴别

2、异源性CRH分泌综合征与Cushing病鉴别

肿瘤异源分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生,导致ACTH分泌增加。异源性CRH综合征有单纯分泌CRH者,也有CRH和ACTH同时分泌的现象。异源性CRH综合征的临床表现与异源性CRH/ACTH分泌综合征亦基本相同,尤其酷似于Cushing病;肿瘤分泌大量CRH,刺激垂体ACTH细胞增生甚至形成垂体瘤。此时与Cushing病的表现可完全相同,但有3点可供鉴别:①异源性CRH综合征的病史短,病情重,高血压、低血钾发展快,难以用通常方法纠正;而Cushing病的病史多长达数年或10多年,病情轻,发展缓慢,高血压和低血钾不严重;②可找到非垂体肿瘤(以肺癌最常见)。③当肿瘤同时分泌ACTH和CRH及其他相关肽时,或当病程很短时,异源性CRH综合征患者的垂体无异常发现。

3、异源性CRH分泌综合征与异源性ACTH分泌综合征鉴别

肿瘤分泌CRH和或ACTH而引起CS有3种可能:①仅合成和分泌ACTH;②仅合成和分泌CRH;③同时合成和分泌ACTH与CRH。它们的临床表现基本相同,但异源性ACTH分泌综合征患者的垂体正常或缩小而异源性CRH综合征者的垂体可能增大;另一个鉴别要点是CRH测定,异源性CRH综合征升高。肿瘤只分泌CRH的并发率并不低。例如,甲状腺髓样癌(33%)、前列腺癌(14%)嗜铬细胞瘤(19%)、小细胞型肺癌(9.5%)、原发性小细胞隐性癌(9.5%)类癌(5%)其他肿瘤(<10%)。但是,因CS的临床表现不典型而被漏诊,应注意鉴别(下表)。

Cushing(库欣综合征)的药物治疗

Cushing(库欣综合征)的药物治疗

非CRH/ACTH依赖性CS的病因鉴别

1、临床表现

肾上腺肿瘤(腺瘤或癌)患者一般逐渐出现皮质醇增多表现。肾上腺皮质癌患者起病较急、进展较快,在腹部可以触及癌肿或下移的左肾下极,还可出现腰背痛、腹痛和侧腹部疼痛等症状。无功能肾上腺肿块不引起任何症状,常被无意发现,称为意外瘤,大部分为良性肿瘤。分泌皮质醇的肾上腺肿瘤除有CS症状外,可伴或不伴高血压和男性化表现。但有时只有女性男性化表现,主要与肾上腺表达LH/HCG受体和强化LH/HCG的作用有关。

2、实验室检查和影像检查

不分泌皮质醇的肿瘤患者其去氧皮质酮(DOC)、睾酮、雌二醇、雌酮或其他旁分泌激素升高,基础血ACTH和皮质醇浓度可正常。LDDST时,正常肾上腺皮质生成皮质醇正常或受抑制。检查结果的一般规律是:①肾上腺良、恶性肿瘤所致CS,24小时 UFC、17-OHCS轻度升高;清晨时皮质醇可正常,晚上却不适当升高。②腺瘤患者血尿去氢异雄酮及尿17-KS可正常或升高,与皮质醇及17-OHCS平行,尿17-KS通常低于20mg/d;或基础皮质醇生成增加,伴UFC或皮质醇代谢产物增加;或基础血皮质醇升高,1天中有一定波动,但达不到正常昼夜节律的波动程度。③肾上腺皮质癌患者由于皮质醇前体物质的不适当升高,尿17-KS常超过20mg/d甚至更高。④有些“无功能”癌的激素前体如孕三醇浓度或计算醛固酮与其前体18-羟去氧皮质类固醇比率可以帮助诊断。⑤血ACTH受抑制,低于1pmol/L(5pg/ ml)或测不出,而皮质醇分泌不依赖ACTH刺激,糖皮质激素负反馈作用抵抗,DXM不影响肾上腺皮质醇的合成。

3、HPA轴动态试验

如高度疑为肾上腺肿瘤应进行下列检查:①美替拉酮试验:检测其对血皮质醇下降有无反应,美替拉酮不仅阻止去氧皮质醇转化成皮质醇,也阻止胆固醇转化生成孕烯醇酮。肾上腺肿瘤患者的垂体分泌ACTH处于抑制状态,约半数腺瘤患者和所有肾上腺皮质癌患者对ACTH升高无反应。虽然有些患者的垂体功能未被完全抑制,当皮质醇浓度降低时,血ACTH有可能升高,而去氧皮质醇无升高,且尿17-OHCS明显下降。②CRH兴奋试验:由于垂体ACTH分泌受抑且高水平的血皮质醇阻止垂体对CRH和AVP的反应,大多数肾上腺腺瘤患者对CRH无反应。当试验时血皮质醇升高不明显或病程较危重,垂体未完全抑制时可有一定反应,但AVP和CRH联合AVP试验结果不可靠。③ACTH刺激试验:检查其对ACTH有无反应,肾上腺皮质肿瘤所致CS全部是非CRH/ACTH依赖性,但约60%腺瘤对药理剂量的ACTH有反应,有时还呈过度反应。残存正常肾上腺组织和所有癌肿对ACTH都无反应。

4、非CRH/ACTH依赖性肾上腺结节性增生

非CRH/ ACTH依赖性肾上腺结节性增生存在3种可能,其鉴别要点是:①非CRH/ACTH依赖性双侧肾上腺大结节性增生(AIMAH):血、尿类固醇激素浓度升高,基础ACTH测不到,CRH或美替拉酮刺激后血ACTH仍测不到。通常对美替拉酮试验反应也小;当应用替可克肽(合成的ACTH1~24)后,血皮质醇升高;垂体CT、MRI正常;肾上腺重量通常24~500g或更大,包含多个直径超过5mm的非色素性大结节,呈典型的良性肾上腺结节,双侧肾上腺全切可获治愈。②原发性色素性结节性肾上腺增生不良(PPNAD):其特点是血皮质醇中度升高,昼夜节律消失;血皮质醇前体物质测不到,但有时与皮质醇升高成比例;ACTH低或测不到;糖皮质激素呈周期性产生或无任何规律;肾上腺核素扫描示肾上腺正常或轻度增大;双侧对称性摄取131I-标记的胆固醇;CT或MRI一般正常。患者明显低骨量与高皮质醇血症程度不相符。ACTH呈抑制状态,LDDST、HDDST均不能抑制。偶有反应的原因是皮质类固醇的合成和分泌呈波动性,萎缩的肾上腺皮质细胞对ACTH有反应而对CRH或AVP 无ACTH分泌反应;结节很小,一般直径<5mm,结节内可见色素;细胞胞质内见脂褐质,胞核大,有时呈分裂象;结节间皮质细胞萎缩。③肾上腺意外瘤:患者无症状,但意外瘤往往具有一定程度的皮质醇分泌功能,这种情况称为“亚临床CS”,可能为CS的一种特殊临床类型。追踪观察发现,部分患者可进展为临床型CS,并对心血管系统有一定影响;部分患者有家族史,表现为双侧肾上腺非CRH/ACTH依赖性大结节性增生,但目前缺乏诊断标准 。

罕见CS的病因鉴别

罕见CS主要包括以下6类:①鞍旁或神经垂体的异位ACTH分泌瘤、双腺瘤(double adenomas)或神经节瘤(gangliocytomas);②异位CRH/ACTHl瘤;③非ACTH依赖性异位皮质醇分泌瘤;④糖皮质激素高分泌状态;⑤糖皮质激素过敏感综合征;⑥甲地孕酮(megestrol)/利托那韦(ritonavir)/氟替卡松(fluticasone)所致的CS样状态。在排除一般CS后,应想到罕见CS可能,但这些CS的诊断与鉴别诊断较困难。

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