库欣综合征(遗传皮质醇增多症、先天肾上腺皮质增生)

英文:cushing syndrome;
同义名:Cushing综合征、遗传性库欣综合征、遗传性皮质醇增多症、先天性肾上腺皮质增生(OMIM 201910)。

溯源与发展

1932年首由Cushing报道,故得名为库欣综合征(Cushing syndrome)又称皮质醇增多症(hypercortisolism)。其中一部分患者呈家族性发病,与遗传病因素有关,称家族性库欣综合征。由于皮质醇分泌过多,同时亦伴有肾上腺盐皮质激素与雄性激素分泌增多,因此可引起多种临床症状,表现为以满月脸、水牛背、多血质面貌,向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松为特征。

遗传学:系谱分析呈AR遗传方式。发病方面为成人多于儿童,女性多于男性。

发病机制

病因为促肾上腺皮质激素(ACTH)过多,或肾上腺素病变,儿童肾上腺癌较多,年龄较大以肾上腺增生为多。由此导致临床多方面表现。

临床表现

由于皮质醇分泌过多,引起代谢障碍和对感染抵抗力降低所致,如脂代谢障碍,出现满月脸、水牛肩、向心性肥胖,蛋白代谢障碍导致皮肤菲薄、紫纹形成、骨质疏松,糖代谢障碍引起的类固醇糖尿病;电解质紊乱引起低血钾性碱中毒。造血系统改变,使红细胞和血红蛋白偏高,而呈多血质面貌。性功能紊乱、神经精神障碍、皮肤色素沉着,以及抵抗力减弱,故感染较多见。

心血管损害:发生率80%~90%。因有大量皮质醇,去氧皮质酮增多,以及血浆肾素浓度增高,导致血管紧张素增多、引起血压升高、常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化、长期持久高血压可引起高心病、左心衰和脑血管意外。

库欣综合征(遗传皮质醇增多症、先天肾上腺皮质增生)患者心电图表现

高血压

高血压是本征最常见表现,高血压的出现对该病的诊断有重要价值,一般而言收缩压与舒张压均有中度以上的增高,少数患者可有严重高血压,其舒张压大于15.9kPa (119mmHg)。血压多呈持续性升高,夜间血压无明显下降。常伴有头痛、头晕、胸闷、心悸、视力模糊,长期高血压常并发对称性室间隔肥厚。

高血压的发生是血浆容量和心排血量的增加及周围血管阻力增大的结果。

  • 由于分泌过多的皮质醇使钠、水潴留,血管容量负荷增加,并且钠增多在高血压形成中也起重要作用。
  • 皮质醇增多使小动脉对去甲肾上腺素的缩血管作用更加敏感。有人曾对正常人静注皮质醇及ACTH 5天,使血皮质醇达到400—700μg/L,可使收缩压升高1.33—2.67kPa(10—20mmHg)。
  • 在过量皮质醇的作用下,肝脏制造血管紧张素原的能力增强。并在血浆肾素的作用下水解为血管紧张素Ⅰ,然后再转化为血管紧张素Ⅱ,因而能促使血管收缩。
  • 钠、水潴留使血容量增加,而皮质醇增强心脏收缩,使心脏每搏排出量增加,故收缩压也增加。
  • 后期由于动脉粥样硬化,肾小动脉硬化使肾脏缺血,进一步加剧血压升高。

动脉粥样硬化

由于糖、蛋白、脂肪代谢紊乱,再加上高血压等因素,皮质醇增多症患者发生冠状动脉、脑动脉和肾动脉粥样硬化的几率明显增高,因而常表现出冠心病心绞痛和脑动脉硬化所致的头晕、记忆力减退等与之相关的症状。

心脏肥大、心力衰竭

长期高血压增加左心室的阻力负荷,使左心室发生心肌肥厚,继之发生代偿性扩大,形成高血压性心脏病。钠水潴留则进一步增加心脏的容量负荷,促使心脏扩大。故皮质醇增多症所致心脏肥大,常随病程增加而加剧。尽管皮质醇能增加心肌收缩,但久而久之过重的心脏负荷,终会使心脏储备力耗竭而发生心力衰竭。

辅助检查

实验室检查

  • 尿17-羟皮质类固醇测定常>55μmol/d(20mg/d),若显著升高,常提示为肾上腺癌肿或异位库欣综合征。
  • 皮质醇测定与昼夜节律变化正常人血浆皮质醇水平以上午8~9时最高,午夜最低,具有明显的昼夜规律。多数皮质醇增多症患者血浆皮质醇在早8时值高于正常或在正常范围内,但午夜值明显增高>138nmol/L有诊断价值,此种节律改变是本病早期改变之一,有重要意义。
  • 尿游离皮质醇(UFC)测定测定:24h UFC是目前诊断皮质醇增多症最有价值的方法之一。用放免法(RIA)测定其正常范围220.8~331.2nmol/d(80~120μg/d)。利用高效液相色谱分析法测定,其特异性更高。无论应用何种方法,多数皮质醇增多症患者,其UFC>276nmol/d(100μg/d)。
  • 标准地塞米松抑制试验:该试验不仅可证实有无皮质醇增多症的存在,而且还有助于病因诊断。方法如下:

    • 第1、2天连续收集2次24h尿测定UFC作为基础值;
    • 第3、4天服用小剂量地塞米松(每6h 0.5mg),同时分别收集两天尿标本,分别测24h UFC。若UFC排泄率不能被抑制至69nmol/d(25μg/d)以下,提示皮质醇增多症。
    • 第5、6天再服大剂量地塞米松(每6h 2.0mg),连续收集这两天的尿液,分别测24h UFC。若服大剂量地塞米松后,皮质醇排泄率不被抑制(抑制率<50%),提示为“肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征;若抑制率>50%,小剂量地塞米松不能被抑制,提示为垂体性库欣综合征(库欣病)。

该试验可同时测血皮质醇与尿17-羟皮质类固醇,意义同UFC测定。

影像学检查

  • X线:心脏正侧位片,可观察心脏的形态与大小。颅骨X片,可观察蝶鞍大小,有无双边或鞍背上翘等与垂体瘤有关的征象。肋骨、腰椎、骨盆等X片,可发现骨质疏松与病理性骨折。
  • 蝶鞍CT和(或)腹部CT:对大于0.5cm的腺瘤可以发现而确诊。
  • 腹部B超:可观察双侧肾上腺是否肿大,有无占位性病变。

ACTH检查:静脉插管分段采血测ACTH,特别是岩下窦取血,对鉴别垂体性异位性ACTH综合征有重要意义。

彩色多普勒检查:可探查心脏各腔室的大小、室壁的厚度。同时可测定心脏的收缩功能与舒张功能。

心电图检查:心电图常有左室高电压、电轴左偏等左室肥大征象和ST-T改变。

诊断与鉴别诊断

诊断

根据典型症状、体征,从外观即可做出诊断,结合化验、糖皮质激素增多,失去昼夜分泌节律,且不被小剂量地塞米松抑制。又有家族史,即可诊断。

鉴别诊断

需与无家族性皮质醇增多症鉴别

皮质醇增多症分为ACTH依赖型(库欣病与异位ACTH综合征)、非ACTH依赖型(肾上腺皮质瘤或癌)及类库欣综合征。前两类属自发性库欣综合征。

  • ACTH依赖型库欣病,如有家族史者,为本征。
  • 异位ACTH综合征,最常见为肺癌,次之为胸腺瘤、胰岛细胞癌、类癌等。临床特征有:

    • 原发恶性肿瘤的临床表现;
    • 由于大多数癌瘤分泌的是无生物活性的大分子ACTH原,加之病程短,故大多数患者无典型皮质醇增多症的表现;
    • 色素沉着、低血钾、碱中毒、肌无力、消瘦、浮肿等症状较为突出,仅少数恶性程度低而病程较长的癌肿患者可有皮质醇增多的症状,临床上应加以识别。
  • 类库欣病:又称假性库欣综合征,由药物、酒精或毒物引起,最常见的是长期大量应用糖皮质激素所致。该病中大部分病例是因垂体ACTH分泌增多(库欣病)所引起的双侧肾上腺皮质增生,约占70%,肾上腺增生通常呈弥漫性,亦可呈结节性。分泌ACTH的垂体腺瘤,85%。90%为微腺瘤(直径小于1cm),常由嗜碱性细胞瘤或嫌色细胞瘤或两者混合组成。肾上腺皮质肿瘤,金属制造腺瘤与腺癌,占库欣综合征的20%—25%。结节性增生多是在肾上腺皮质增生的基础上有肉眼可见的结节,结节大小不一,常在1个以上,有时累及双侧肾上腺。异位ACTH综合征是指非内分泌腺肿瘤分泌ACTH,引起肾上腺皮质增生,分泌皮质醇增多,常见于支气管肺癌、胸腺癌、胰岛细胞瘤、类癌等,其中以支气管肺癌最为常见,约占60%。

与肥胖伴血压增高鉴别

  • 单纯性肥胖伴高血:压高血压患者常压H埠纯肥胖者,亦可伴有糖耐量降低,若临床上遇有高血压伴肥胖的患者时,应想到和排除皮质醇增多症致心血管病变的可能。单纯性肥胖呈均匀性而不是向心性,24小时尿17-羟皮质类固醇、血与尿游离皮质醇正常,即使有所升高亦能被小剂量地塞米松所抑制,血皮质醇分泌昼夜节律正常。极度肥胖在皮质醇增多症也不常见。
  • 高血压性心脏病:皮质醇增多症致心血管病变的主要特征是高血压,长期的高血压会引起心肌肥厚、心脏扩大,则形成高血压性心脏病。由于高血压也常见于肥胖患者,当临床医生遇到高血压性心脏病时,容易忽略其他病因,易造成误诊,如果能想到皮质醇增多症的可能,并及时做相关的检查,则不难做出诊断。
  • 糖尿病性心脏病:糖尿病患者容易合并糖尿病性心肌病,当皮质醇增多症伴有心血管病变,且患者又同时伴有血糖、尿糖增高时,则极易误诊为糖尿病性心肌病。但糖尿病患者往往有较长的病史,血糖增高在先,心肌病在后,且血糖比较高,缺少向心性肥胖、多毛等皮质醇增多症的常见表现,再结合相关检查,不难做出鉴别。

治疗

根据不同病因做相应治疗,主要采取手术方法切除肿瘤或增生组织,采用阻滞肾上腺皮质激素合成药物,进行阻止或缓解病情。

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