21三体综合征

英文:trisomy 21 syndrome;
同义名:(OMIM 190685)Down综合征、先天愚型、“软白痴”、“伸舌样痴呆”。

溯源与发展

早在1846年Sequin对此病首先作过描述。1866年Langdon Down进一步介绍了此病的临床症状,而称Down综合征。1959年Lejeune等首次报道本病的病因是多了一条染色体,即其后被确认为多了一条第21号染色体,其核型为47,XX或XY,+21,故称21三体综合征。

1960年Polani和Fraccaro等首次报道易位型21三体综合征病例,1961年Clarke首次报道46/47,+21的嵌合型病例。高分辨染色体显带技术确定21号染色体的21q22.3微小片段的增加是21三体综合征出现典型症状的关键片段。

发病机制

病例的核型分析表明,21三体综合征的病因是多了一条第21号染色体。发生的主要原因是生殖细胞形成的减数分裂时或受精卵卵裂早期的有丝分裂时21号染色体发生了染色体不分离,或是源自亲代的染色体平衡易位(例如14/21易位)携带者。

遗传学

患者核型中绝大多数(92.5%)为单纯型21三体型,其核型为47,XY或XX,+21(图A);约4.8%为易位型,如46,XX或XY,der(14;21)(q10;ql0),+21(图B);

单纯型21三体型综合征患者核型

14/21易位型21三体综合征患者核型,箭头14/21易位染色体

约2.7%为嵌合型,如46/47,+21嵌合型。由于核型不同,患者临床症状的严重程度会有不同。单纯型21三体型和易位型21三体型具有典型的临床症状,而嵌合型患者则根据其异常细胞系的比例大小,其临床症状可有重、轻的差异。如染色体不分离发生得较晚,异常细胞系所占比例小于5%时,一般不表现出临床症状。在新生的活婴中,本病的群体发病率平均约为1/700。年轻夫妇生了一例单纯型21三体型患儿后,再生患儿的风险约1%,但随孕妇年龄增高,单纯型21三体型患者的发生率将随之增高,故临床上对35岁以上的怀孕妇女,均应劝她进行胎儿的产前诊断,以防止生出患儿。

母亲年龄与21三体综合征发生率的关系:

母亲年龄(岁) 21三体综合征患儿出生频率1000个新生活婴
20~24 1.1
25~29 1.1
30~34 2.1
35~39 5.0
40~44 15.0
45~ 30.0

易位型21三体综合征的发生原因是增多的一条第21号染色体易位到第14号染色体(14/21易位)或13、15、22号染色体上,共同形成一条衍生染色体(derivative chromosome)。因此,发生易位后,这个个体细胞中的染色体从总数来看少了一条染色体,其核型为45, XX(XY), der(14;21)(14qter→14q10::21q10→21qcer),但从基因成分来看仍保持着基因平衡,故其外表正常,故称染色体平衡易位携带者(balanced translocation carrier)。

14/21染色体平衡易位携带者及其所生子女情况图解

但是,如图C所示,染色体平衡易位携带者在其生殖细胞形成时,经减数分裂可以产生4种类型的配子,故与正常个体婚配后,理论上将产生4种核型的个体:

  • 核型为46,XX或XY的正常个体;
  • 核型为46,XX或XY,-21的个体,因少了一条第2l号染色体(21单体型)而流产;
  • 核型为46,XX(XY),der( 14;21) (14qter→14q10::21q10→21qter),+21,即多了一条21号染色体14/21易位型21三体综合征患者。因此类患者从染色体总数来看仍是46条,故称假二倍体(pseudoploid);
  • 核型为45,XX(XY),der(14;21) (14qter→14q10::21q10→21qter)的14/21染色体平衡易位携带者。

如果父母之一是21/21染色体平衡易位携带者(图D)时,对其子代的影响更为严重,他们每次怀孕时.1/2的胎儿核型为45,XX或XY,-21,将因少掉一条21号染色体而流产;1/2的核型为46,XX (XY), der(21;21) (21qter→21q10::21q10→21qter),+21的21/21易位的21三体综合征患者。因此,及时检出染色体平衡易位携带者和进行婚、育优生指导;如已怀孕则应及时进行产前诊断,以防止生出患儿,这在优生上具有极其重要的意义。

21/21染色体平衡易位携带者及其子女情况图解

皮纹学

通贯手(双手),三叉点t高位(t'),第5指桡侧弯曲,第5指只有二指褶纹,第1、2趾间距宽。躅趾球区胫侧弓形纹。

临床表现

主要为严重智力低下(IQ最低<25)或智力低下,肌张力低下,关节可过度屈曲(曾称软白痴)。特异性面容:眼距宽,外眼角上斜,内眦赘皮,鼻根低平。幼时常张嘴、伸舌、流涎。腭弓高、短而窄。手短而宽。患者免疫球蛋白(IgE)水平低,故易发生肺炎等呼吸道感染(下图E)。

21三体综合征患儿面部表现

21三体综合征患儿手脚表现

心血管损害

约50%患者伴有心血管损害。Schinzel曾分析9组伴发5种先天性心脏病的21三体综合征,并与非本病的先天性心脏病患者比较,结果表明21三体综合征患者最常见的心脏损害是心室间隔缺损(图F)和心内膜垫缺损,其发生率分别为29%和32%,其次为继发孔型房间隔缺损占11%,法洛四联症占7.9%,动脉导管未闭占6.7%。此外,尚可有大血管错位,主动脉狭窄,主动脉发育不良,主动脉和肺动脉瓣异常。这些伴发的先天性心脏异常多数为单一性损害,约30%患者为复合心脏畸形。21三体综合征患者的心脏损害如伴发心内膜垫缺损和室间隔缺损时,比单纯一种病损容易发展为艾森曼格综合征,且发病早、症状重,这可能是造成2/3的21三体综合征患儿在l岁内死亡的重要原因。

21三体综合征室间隔缺损

诊断

主要依据:

  • 核型分析;
  • 严重智力低下;
  • 特异性面容;
  • 通贯手,三叉点t',胫侧弓形纹,手短而宽,第1、2趾间距宽,第5指内弯、只有一指褶纹;
  • 并发心脏畸形,IgE水平低,易患肺炎等。

预后

伴发心血管损害的患者预后较差;嵌合型患者,特别是异常细胞系比例小的,预后较佳。目前,随着医疗保健事业的发展和生活水平的提高,患者的寿命已有所延长,放对患儿应加强关心,护理和日常生活上的训练,教育,以利于患儿生活质量的提高。成年女患者有的可能怀孕、生育,所生子女有1/2可能亦为患者(21/21易位型患者生出的子女100%为患者),故应加强婚、育的优生指导。

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