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No.19肾上腺疾病
焦点:

皮质醇增多症(库欣综合征)的病因和发病机制

下丘脑-垂体病变或非垂体神经内分泌肿瘤导致CRH/ACTH依赖性CS

下丘脑-垂体性CS

因垂体分泌过量ACTH或下丘脑分泌过量的CRH(或AVP)引起。根据1912年Cushing的定义,Cushing病是指垂体病变引起的CS,但现亦将下丘脑-垂体病变所致(CRH/ACTH依赖性)CS笼统地称为Cushing病。Cushing病约占CS患者总数的65%~75%,女性的发病率是男性的3倍以上,原因未明。Cushing病可发生于任何年龄,以25~45岁为多见;儿童少见,目前报道的出生后CS最小年龄7个月,先天性CS可见于胎儿。

垂体分泌过量ACTH的原因未明,多数的病因在垂体,部分与某些基因(如TP53、MEN-1/MEN-4、FIPA、AIP、CDKN1B、PRKAR1、PDE11A或PDE8B等)突变有关,但仅占所有Cushing病的5%左右;另一些Cushing病的原发病因可能在下丘脑。研究提示,垂体瘤的发生具有较强的遗传背景和中枢神经功能紊乱基础。Cushing病患者的皮质醇昼夜节律消失往往先于皮质醇浓度升高,而褪黑素昼夜分泌紊乱是导致血压昼夜节律异常和失眠的重要因素,也可能与Cushing病的发生有关。

  1. 垂体ACTH腺瘤:微腺瘤占90%;没有包膜,部分有假包膜,与正常组织边界不清;ACTH腺瘤有向周边(海绵窦、蝶窦、鞍上池等)组织浸润的倾向。ACTH细胞透明变性(Crooke细胞),外周血及脑脊液CRH浓度低于正常,垂体腺瘤摘除后CRH恢复正常,说明腺瘤具有自主分泌ACTH的能力。另有实验发现,合成的GH释放肽-海沙瑞林(hexarelin,HEX或GHS)有促ACTH分泌活性,支持ACTH分泌至少部分独立于CRH的调节;然而有些事实难以用“自主性”解释,如患者在注射外源性CRH后,血ACTH及皮质醇的上升幅度比正常人还高,而大剂量DXM能抑制ACTH及皮质醇的分泌;Cushing病患者不仅ACTH脉冲波幅增大,且脉冲频率及分泌总量亦增加。垂体ACTH瘤可能存在若干种类型,来源于腺垂体ACTH细胞或来源于残存的垂体中叶细胞的ACTH瘤各有特点。Nelson认为,双侧肾上腺切除术后Nelson综合征的垂体ACTH瘤与不出现Nelson综合征的垂体ACTH瘤不属于同一类型;间断性分泌ACTH的垂体腺瘤可无CS的典型表现。有人报道1例罕见的垂体巨大PRL瘤并ACTH分泌增加,术后高皮质醇血症缓解,而高PRL血症仍存在,并出现垂体功能减退(术后证实为混合性ACTH/PRL腺瘤)。此外,还有垂体多发性腺瘤(如ACTH瘤/PRL瘤)的病例报道。垂体ACTH瘤和其他细胞类型的垂体瘤不同,微腺瘤的比例高达80%以上,大腺瘤仅占10%~20%。垂体ACTH瘤的局部浸润倾向较明显,可向邻近的海绵窦、蝶窦及鞍上池扩散。
  2. 垂体ACTH细胞癌:垂体ACTH腺癌可向颅内其他部位及远处(如肝、肺等处)转移,其预后较差。
  3. 垂体ACTH细胞增生:在Cushing病中的比例不一(0%~14%)。增生可为弥散性、局灶性或多结节性,有时可在增生基础上形成腺瘤。可能由于下丘脑本身或更高级神经中枢病变或功能障碍致下丘脑CRH分泌过多,刺激垂体分泌过量的ACTH。另外,有些垂体ACTH细胞增生是因为下丘脑以外的肿瘤异源分泌过量CRH或CRH类似物所致,但至今仍有很多垂体ACTH细胞增生找不到病因。
  4. 鞍内神经节细胞瘤:极少数的下丘脑神经细胞异位至蝶鞍内,形成神经节细胞瘤(gangliocytoma),肿瘤细胞分泌CRH和(或)AVP,并可进一步引起Cushing病。
  5. 异位垂体ACTH瘤:垂体组织异位至鞍旁、鞍上池、海绵窦、蝶窦等部位。偶尔,异位垂体可形成肿瘤,过度分泌ACTH而引起Cushing病或异源性ACTH分泌综合征。该种情况有别于一般的异源性ACTH分泌综合征,因为ACTH瘤的细胞起源于异位垂体。当患者的血皮质醇和ACTH改变符合CRH/ACTH依赖性CS,但又未发现垂体肿瘤时,应考虑此种可能。
  6. 其他罕见的CRH/ACTH依赖性CS:包括垂体外异位ACTH瘤、神经垂体ACTH瘤、异位CRH分泌瘤、异位CRH/ ACTH分泌瘤、异位尿皮质醇(含有CRH样肽)分泌瘤、异位蛙皮素(含有CRH样肽)分泌瘤等。

异源性CRH/ACTH分泌综合征

该综合征是指垂体以外肿瘤组织分泌大量CRH/ACTH或其类似物,刺激肾上腺皮质增生,使之分泌过量皮质醇及肾上腺性激素所引起的CS,约占全部CS的15%。除腺垂体外,很多脏器及组织在正常情况下,能够合成和分泌少量的CRH或ACTH。因此,异源性CRH/ACTH分泌综合征实际上不能确切表明疾病的病因和病变部位,POMC基因在异位肿瘤中表达不同于垂体ACTH细胞,导致高比例无活性的POMC肽(包括POMC及中间产物)进入血循环。最常见的原因为肺癌(尤其是小细胞未分化型肺癌,约占50%),其次为胸腺瘤、胸腺类癌(10%)、胰岛肿瘤(10%)和支气管类癌(5%);偶见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤(ganglioma)、神经母细胞瘤、胃肠肿瘤、性腺肿瘤、前列腺癌及化学感受器瘤(chemodectoma)。肾上腺皮质因长期受刺激而呈弥漫性增生。多数患者的血ACTH介于11~44pmol/L(50~200pg/ml)。

异位CRH分泌综合征的临床表现与异位ACTH分泌综合征相同,但异位CRH分泌综合征少见,多数是肿瘤细胞同时分泌ACTH和CRH所致,少数肿瘤仅分泌CRH。原发性肿瘤主要有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、前列腺癌、小细胞型肺癌和类癌。有些患者的垂体扩大,可发现肿瘤(ACTH瘤),提示高ACTH血症来源于垂体而非肿瘤,血清CRH可升高或居于正常值上限,因此必须注意与垂体ACTH瘤鉴别。

显性和隐性异源性CRH/ACTH分泌综合征

根据CS临床表现的典型程度,CRH/ACTH依赖性CS有显性(overt)和隐性(occult)之分。引起隐性异源性CRH/ACTH分泌综合征的肿瘤恶性程度高,肿瘤生长快,病情进展迅速,影像检查容易发现肿瘤,双侧肾上腺可增生,血皮质醇升高的程度不一。因为病情进展快,通常无典型CS表现,但过量皮质醇的盐皮质激素样作用可引起严重低血钾、碱中毒、高血压、肌无力和肌萎缩症状。引起显性异源性CRH/ACTH分泌综合征的肿瘤恶性程度较低,肿瘤生长缓慢,所以有足够时间呈现典型CS表现。

肾上腺皮质病变引起非CRH/ACTH依赖性CS

肾上腺皮质肿瘤(腺瘤或腺癌)、原发性色素结节性肾上腺皮质增生不良(primary pigmented nodular adrenocortical disease/ dysplasia,PPNAD)或非CRH/ACTH依赖性大结节肾上腺皮质增生(CRH/ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH)能自主分泌过量皮质醇,而下丘脑CRH细胞和垂体ACTH细胞处于抑制状态。

肾上腺皮质腺瘤/癌

  1. 肾上腺皮质腺瘤:由于腺瘤自主分泌皮质醇引起血皮质醇升高,反馈抑制下丘脑-垂体,故腺瘤以外的同侧肾上腺及对侧肾上腺皮质萎缩。腺瘤分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素抑制,对外源性CRH或ACTH无反应(有时有一定反应)。此外,肾上腺皮质腺瘤还有3种特殊类型:①非CRH/ ACTH依赖性肾上腺肿瘤的发生可能与肾上腺组织存在异源的激素受体表达有关,有些肾上腺皮质瘤因ACTH受体表达过多或灭活减少而导致CS。②少数肾上腺“意外瘤”有CS的实验室发现(如血皮质醇增高或皮质醇节律消失等),但临床上无CS的典型表现,称为亚临床CS。③肾上腺同时出现皮质醇分泌瘤和醛固酮分泌瘤,或同时出现皮质醇分泌瘤和嗜铬细胞瘤(混合型CS,主要见于肾上腺皮质癌)。
  2. 肾上腺皮质癌:CS表现可不典型,癌细胞分泌大量的弱作用雄激素(去氢异雄酮及雄烯二酮),故女性患者的男性化和低血钾性碱中毒常见而严重。

原发性肾上腺皮质增生

根据发病机制及病理特点,原发性肾上腺皮质增生可分为5种类型:①原发性色素性结节性肾上腺皮质病/增生不良(PPNAD),50%病例为散发性,其他为家族性,通常与Carney 综合征(PRKAR1A基因突变)相关联。②非CRH/ACTH依赖性双侧性肾上腺大结节性增生(AIMAH)。③McCune-Albright综合征(MAS)伴双肾上腺皮质增生,血ACTH降低,大剂量地塞米松不能抑制肾上腺皮质醇和性类固醇激素的分泌。④Carney复合症伴肾上腺皮质黑褐色结节和巨大脂质球状皮质细胞是较特异的病理发现,属于PPNAD中的特殊类型。手术后肿瘤病理学检查示单侧或双侧肾上腺皮质呈现黑褐色的小结节状增生。显微镜下,结节主要由巨核、胞质嗜酸性和含脂质的巨大球状皮质细胞组成。黏液瘤主要由间质细胞、黏液性基质、胶原、肥大细胞和炎症细胞组成。⑤罕见的1型多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN-1)伴CS。

  1. 原发性色素性结节性肾上腺皮质病/增生不良:原发性色素性结节性肾上腺皮质病/增生不良(PPNAD)是CS的罕见类型之一,常于青少年期发病,男女比例相近。Carney复合症(Carney complex)基因定位于染色体2p16,向肾上腺兴奋性免疫球蛋白假说提出了质疑。本征有如下特点:①常发于青少年(10~20岁);②通常为小结节性增生;③血ACTH低或检测不到;④大剂量DXM不能抑制皮质醇分泌;⑤肾上腺兴奋性免疫球蛋白阳性;⑥介于萎缩肾上腺组织间的色素结节深部,细胞质充满脂褐素小滴(lipofuscin laden);⑦发病与Carney复合症的基因突变有关,可伴间叶细胞瘤(尤其是心房黏液瘤)、皮肤色素沉着和外周神经损害等。PPNAD的色素深(黑色瘤),绝大多数为良性。
  2. 非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质大结节增生:非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质大结节增生(AIMAH)引起的CS比以前想象的要多,而且增生的病因复杂:①无翼型MMTV整合部位家族(wingless-type MMTV integration sitefamily,WNT)与肾上腺皮质发育及肿瘤形成相关,可能参与了AIMAH的发病过程;②抑制素A(inhibin A)和肿瘤蛋白p53与肾上腺恶性肿瘤的形成有关;③多数肾上腺皮质增生和少数散发性腺瘤的发病机制涉及cAMP信号高表达;④肾上腺皮质癌的发病与IGF-2信号通路相关;⑤磷酸三酯酶基因缺陷。
  3. McCune-Albright综合征:属于G蛋白病中的一种,少数患者伴有垂体、甲状腺、肾上腺或性腺功能亢进症。发生肾上腺性CS的基本原因是Gsα活化性突变,使肾上腺ACTH受体自动激活,而血清ACTH被抑制。McCune-Albright综合征所伴有的CS属于特殊类型CS,因为其发病环节在ACTH受体后信号通路的自动激活,皮质醇分泌完全不依赖于CRH/ACTH,但从另一方面看,McCune-Albright综合征的发病机制又与一般的非CRH/ACTH依赖性CS不同,因为其肾上腺仅有增生而无肿瘤。

特殊类型CS的病因和发病机制各异

医源性CS

医源性CS(类CS)多在使用药物后的一至数月内发生,病情较轻,并能逐渐恢复正常。临床上可分为长时间大剂量糖皮质激素和长时间小剂量糖皮质激素两种类型。长时间大剂量外源性糖皮质激素产生CS与使用时间和剂量有关。糖皮质激素治疗达到足以抑制炎症反应的剂量即可引起CS症状。以泼尼松为例,给予10mg/24h,罕有CS表现;引起类CS的剂量常需30~40mg/d,并持续3~4个月。但甲减或肝病患者在口服一半的生理剂量时,即可产生类CS(由于代谢速度减低),相当剂量的长效糖皮质激素(如DXM或倍他米松)更易引起类CS。外源性CRH/ACTH所致的CS常有高血压、女性雄性化及向心性肥胖等表现。局部应用DXM亦可引起类CS,如DXM-麻黄碱滴鼻、局部涂擦含DXM制剂,局部吸入倍他米松,DXM灌肠或鞘内注射引起的类CS也有报道。

类CS儿童的GH分泌正常,但生长发育障碍,即使补充GH,身高仍难以达正常。曲安西龙(氟羟泼尼松龙,triamcinolone)常伴有肝损害,血清转氨酶升高。长期用氟替卡松(fluticasone)或利托那韦(ritonavir)治疗HIV感染亦引起类CS和肾上腺皮质功能抑制,急性应激时可诱发肾上腺皮质危象。

长时间应用生理剂量的糖皮质激素亦出现类CS,其原因主要与下丘脑-垂体肾上腺的功能紊乱有关,但单次应用糖皮质激素引起类CS的情况极少见,目前所报道的病例多为局部使用或肌注曲安西龙(triamcinolone acetonide)所致。

周期性CS

周期性CS(cyclic Cushing syndrome)是指皮质醇血浓度至少出现3次峰值和2次谷值的特殊类型CS。周期长短不一。CRH/ACTH依赖性和非CRH/ACTH依赖性CS都可有周期性CS特点,病因可以是下丘脑病变、垂体微腺瘤、空泡蝶鞍、支气管小细胞型未分化癌或肾上腺癌、PPNAD等。周期性CS的临床表现不一。在周期性发作间隙期,下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节关系和DXM抑制试验正常;而在周期性发作期,皮质醇呈周期性分泌,每一病例大致有各自的基本分泌周期。早期的间歇时间较长,后期发作频繁。

发作时出现CS的临床特征,血浆皮质醇、尿17-OHCS、17-KS均升高,小剂量地塞米松抑制试验不被抑制。有时,做地塞米松试验时正好与皮质醇分泌增多耦合,出现尿17-OHCS升高的“反常”现象。患者对ACTH刺激有反应,对甲吡酮常无反应。另一种周期性CS是由于中枢神经系统去甲肾上腺素和多巴胺代谢受体受损,导致ACTH和AVP的周期性分泌增高,称为周期性ACTH/AVP分泌综合征。其主要表现是呕吐、精神抑郁、高血压和低血钠症。

据报道,每一谷峰的间隔时间可短至12小时或长达86天,而皮质醇分泌的峰值发作时间基本相同。周期性CS往往仅限于皮质醇增多的部分表现,通常以反复水肿、心律失常或低钾血症为主要特点。引起CS的所有因素均可能成为周期性CS的病因,因缺乏持续性ACTH分泌,垂体ACTH瘤的ACTH染色和Crooke透明变性可能为阴性。周期性CS的发生机制主要与下丘脑功能紊乱相关,其证据是:①正常皮质醇分泌本身存在周期性,而周期性CS只是生理现象的扩增;②中枢多巴胺能神经冲动的周期性变化引起CRH/ACTH-皮质醇的继发性周期性波动,而周期性多巴胺分泌的原因是下丘脑功能紊乱;③经蝶垂体腺瘤切除术(transsphenoidal adenomectomy,TSA)后CS复发患者容易诱发周期性CS,此可能与TSA造成下丘脑功能紊乱有关;④皮质醇分泌对DXM呈反常性兴奋反应,此与应激使皮质醇一过性增高(或外源性使用DXM),在病理情况下不是抑制而是兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴,促使周期性CS发作。

间歇性CS

与周期性CS不同,间歇性CS(intermittent CS)的皮质醇高分泌频率从10次/3月~2次/5年不等。缓解期临床症状消退,血皮质醇恢复正常,此时对小剂量DXM有正常抑制反应,但发作期不受DXM、美替拉酮、L-多巴等的影响,大剂量DXM抑制试验呈反常性升高,且往往同时伴有醛固酮分泌增多。

胎儿和儿童CS

据报道,妊娠36周的产前胎儿即出现CS,其病因为肾上腺结节性增生。婴幼儿和儿童CS少见,男女发病率相当,7岁以上发病者多为双侧肾上腺增生,7岁以内发病者以肿瘤多见。儿童垂体腺瘤常较大,除CS临床表现外,常伴身材矮小,可有糖皮质激素和雄激素过多体征。儿童Cushing病首选放射治疗,缓解率80%;而腺瘤摘除术可引起垂体功能减退,影响性腺发育。

妊娠期CS

可分为两种情况。一是妊娠合并CS,其中约50%是肾上腺皮质腺瘤所致。二是“妊娠引起的CS (pregnancy-induced Cushing syndrome)”,这些患者的临床特点与一般CS无异,妊娠糖尿病似乎更常见。妊娠期CS的诊断较困难,诊断标准亦不同于非妊娠者。例如,正常妊娠由于皮质醇生成率和CBG升高,血皮质醇总量可升高3倍,垂体生理性增大也对垂体瘤的鉴别带来困难。因垂体瘤或肾上腺瘤引起的妊娠期CS可在妊娠中期行手术治疗,适宜于药物治疗者仅能选择甲吡酮(不透过胎盘)。

异位肾上腺肿瘤所致的CS

肾上腺皮质在胚胎发育时有迁徙,少数肾上腺皮质细胞会散落在各组织中,这些散落的肾上腺皮质细胞有可能发展为肿瘤。其特性与肾上腺皮质肿瘤相同,但很难定位。

糖皮质激素受体增多性CS

患者于青春期出现CS样表现,但血皮质醇正常,淋巴细胞糖皮质激素受体亲和力正常而数目增加。

糖皮质激素过敏感综合征

罕见。Iisa等曾报道1 例54岁男性患者有向心性肥胖、满月脸和2型糖尿病,但血压不高,没有紫纹。血ACTH低于2pmol/L(9pg/ml);皮质醇结合蛋白浓度正常;患者对ACTH1~24、胰岛素诱发的低血糖及CRH-赖氨酸加压素(LVP)反应低下,对美替拉酮无反应,提示皮质醇生成率降低。经2天肌内注射ACTH1~24储备后,血皮质醇上升660nmol/L(24μg/dl),尿17-OHCS排泄达64μmol/24h(23mg/24h),尿游离皮质醇(UFC)1800nmol/24h (650μg/24h)。垂体和肾上腺CT扫描正常,血糖皮质激素受体活性很低,皮肤成纤维细胞芳香酶活性为正常人的1.5~1.8倍,提示糖皮质激素敏感性升高,但低皮质醇产生率和ACTH分泌抑制状态导致CS的机制不明。

假性CS不是真正的高皮质醇血症

假性CS(pseudo-Cushing syndrome)是指具有CS的部分或全部症状,且血皮质醇升高的临床状态。常见原因如下:①慢性酒精中毒:患者常有CS外貌、肥胖和酒精性肝病表现,血皮质醇升高且不被地塞米松抑制。发病机制未明,曾提出过“双击学说(two hit hypothesis)”,酒精直接刺激皮质醇分泌,释放增加的AVP亦对HPA轴有兴奋作用。②抑郁症:原因未明,抑郁症与轻度CS的鉴别甚为困难,患者有CS的部分症状,血皮质醇升高,不被地塞米松抑制,但经抗抑郁治疗后可完全恢复正常。③单纯性肥胖:临床主要从肥胖患者中筛选CS,单纯性肥胖可有血皮质醇轻度升高,但可被地塞米松抑制,其原因与HPA轴兴奋及皮质醇分泌率增高有关。

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