1. TSU.TW
  2. 科目
  3. 内分泌学
  4. 内分泌腺疾病
  5. 肾上腺疾病
No.32肾上腺疾病
焦点:

非ACTH受体介导性库欣综合征(皮质醇增多) 诊断鉴别依据

库欣综合征(以下简称CS)患者出现下列情况时要想到非CRH/ACTH依赖的肾上腺性CS可能:①CS的表现不典型,血皮质醇升高为非CRH/ACTH依赖性(血ACTH降低或测不到);②单侧腺瘤或双侧巨结节性增生;③肾上腺结节性增生对ACTH无反应(非CRH/ACTH依赖性);④空腹血浆皮质醇正常或降低,但餐后明显升高,且不能被大剂量DXM抑制;⑤OGTT试验示血浆皮质醇升高,但可被奥曲肽抑制;⑥临床上无CS的典型表现,但存在夜间血皮质醇的轻度升高,或升高的血皮质醇不能被DXM完全抑制(亚临床CS)。

影像检查确定双侧肾上腺增生

AIMAH的影像检查具有一定特异性,对诊断有重要意义。肾上腺增强CT检查可显示显著增大伴多个结节(1~5 cm,下图),但密度与正常肾上腺一致。在MRI片上,T1强度均匀,与肌肉相当,但高于肝脏。如果临床表现为Cushing综合征,血清皮质醇升高而ACTH降低,一般即可确立AIMAH的诊断。

 双侧肾上腺大结节增生(AIMAH)

双侧肾上腺大结节增生(AIMAH)

注:双侧肾上腺明显肿大,可见多个巨大结节,外形不规则,密度较均匀

食物/睡眠/血渗刺激皮质醇分泌

如肾上腺结节性增生引起的CS对ACTH无反应(非CRH/ACTH依赖性),要想到异位受体介导性CS可能,其中以GIP依赖性CS较多见,常表现为单侧腺瘤或双侧巨结节性增生。此外,肾上腺异位GIP受体表达还可促进雄激素的合成与分泌,患者表现为多毛症,伴或不伴CS。这些患者的空腹血浆皮质醇正常或降低,但餐后明显升高,且不能被大剂量DXM抑制;血浆ACTH往往测不到(包括血浆皮质醇降低时),但升高的血皮质醇可被奥曲肽抑制;而灌注GIP后可使皮质醇显著升高(3倍以上,正常人无此反应)。无CS表现者的空腹血皮质醇低于正常,雄激素升高,DXM可抑制皮质醇的分泌;经CRH兴奋后,ACTH分泌增多,尿游离皮质醇排出增加,血雄激素升高,且呈GIP依赖性。如在CRH兴奋前先用奥曲肽,则GIP不能兴奋皮质醇的分泌。

在已确诊的CS患者中,筛查出非CRH/ACTH受体介导性CS的第一步是测定血浆ACTH。如血浆ACTH升高,则可排除非ACTH受体介导性CS可能。如正常或稍降低,但对ACTH兴奋和DXM抑制有良好反应,亦可基本排除其可能;如对CRH兴奋亦有反应,可完全排除非ACTH受体介导性CS的诊断。相反,患者对CRH和ACTH兴奋无反应,即应进行异位激素受体功能的筛选试验和功能评价试验。

确定异位激素受体表达的类型和特点

异位受体表达所致CS的临床筛选至少需要3天时间。临床筛查时,可应用各种刺激和抑制异位受体表达的制剂,同时监测相应激素水平变化。但必须注意,所有的试验和激素测定均应在禁食12小时后进行,患者平卧至少1小时以上。具有亚临床CS表现的患者实施小剂量地塞米松抑制试验。

第1天用体位试验(posture test)筛选AT-2受体、AVP受体或儿茶酚胺受体的异位表达;标准混合餐用于GIP受体或其他胃肠激素受体的筛选,并实施人工合成促皮质素(替可克肽)试验。第2天用GnRH(100μg)静注,评价皮质醇对LH和FSH的反应;用TRH(200μg)静注筛选皮质醇对TSH或泌乳素的反应。第3天,序贯使用1mg胰高血糖素(肌注)、10U的DDAVP(肌注)和甲氧氯普胺(metoclopramide,胃复安,5-HT4激动剂)10mg(口服),并测定ACTH、皮质醇和其他类固醇激素(每30~60分钟 1次,共2~3小时)。如果ACTH无升高,而皮质醇等激素较基础值升高25%~49%可认为属于部分反应(partial response),升高>50%为阳性反应,必要时应重复试验。如果确认为阳性反应,应进一步用相关的刺激试验确证并鉴别异位受体的类型(下表)。

肾上腺异位受体表达所致CS的临床筛选试验

肾上腺异位受体表达所致CS的临床筛选试验

注:ACTH:adrenocorticotropic hormone,促肾上腺皮质激素;GnRH:gonadotrophin-releasing hormone,促性腺激素释放激素;TRH:thyrotropin releasing hormone,促甲状腺激素释放激素。B:blood sampling,血样采集

CRH试验和ACTH试验

CRH兴奋试验可用来鉴别CS的病因,多数CRH/ACTH依赖性Cushing病对CRH有反应,少数(约10%)无反应,而非CRH/ACTH依赖性CS均无反应,此可能与大量糖皮质激素抑制ACTH对CRH的反应性有关,因此宜用羊CRH(ovine CRH,oCRH)或其他ACTH刺激物来代替人CRH进行试验。Dickstein等认为,用oCRH (1μg/kg,静脉注射)加AVP(10U,肌内注射)联合试验可提高CRH/ACTH依赖性CS的鉴别效果,优于CRH或oCRH兴奋试验、AVP试验或CRH加甲吡酮试验。原发性色素结节性肾上腺皮质增生症是AIMAH中常见的一种类型,常伴有Carney复合症,需与肾上腺皮质的其他结节性病变(如肾上腺巨大结节或单结节等)或增生性病变鉴别。影像学检查的鉴别意义不大,此时可用ACTH兴奋-DXM抑制试验来鉴别,如经ACTH兴奋后,尿游离皮质醇增加超过50%(第6天)提示为色素结节性肾上腺皮质增生,少数分泌皮质醇的肾上腺皮质腺瘤也有反应,但可排除AIMAH可能。如超过100%则仅见于色素结节性肾上腺皮质增生。

异位激素受体筛选试验

为筛选潜在的肾上腺异位激素受体表达所致的本综合征,需在几天内分别每隔30~60分钟,连续2~3小时序贯进行各种兴奋试验(如CRH、TRH、GnRH、AVP、胰高血糖素等),并测定血浆ACTH、皮质醇、醛固酮、睾酮、雌二醇等的变化。一般规定血浆皮质醇变化小于25%者为无反应,25%~49%为部分反应,50%以上为阳性反应。如为部分或阳性反应以及反应延迟则应重复试验1次,同时监测感兴趣的受体配体(如儿茶酚胺、加压素、肾素、AT-2和心钠素等)的变化。如果发现上述某试验有阳性反应,则应进一步明确异位激素受体类型。为了进一步验证体内试验的诊断结果,应在手术时迅速将采集的肾上腺组织在液氮或异戊烷中冷冻,标本用于测定肾上腺细胞膜腺苷环化酶活性,因为各种激素及其激动剂引起的第二信使改变不是特异的。

异位受体表达的鉴别

在上述试验中,如果立位时刺激可的松生成,那么应了解AVP、儿茶酚胺、AT-2或心钠素在此变化中所起的作用。如对AVP有反应,则此反应可被AVP或高渗盐水的静脉滴注刺激以及被水负荷所抑制。如果对外源性AVP无反应,则用AT-1受体拮抗剂或静脉输注AT-2来确定其在体位试验中所起的作用。如果怀疑对儿茶酚胺有反应,则用胰岛素诱导的低血糖或静脉滴注异丙肾上腺素做刺激试验,如果仍为阳性反应,那么皮质醇的产生可能被β受体阻断剂所抑制。

  1. 混合餐试验:如果对混合餐有反应,那么应了解糖类、蛋白质或脂肪对可的松分泌的影响。在口服葡萄糖75g 后3小时,进食同样热卡的富含蛋白质或富含脂肪的食物,并在其进食间隔期采血测皮质醇、ACTH、GIP和胰岛素。如有反应,且对静注葡萄糖无反应,同时此反应又可被奥曲肽抑制,那么可确诊为GIP依赖性CS。对混合餐有反应的AIMAH见于异位GIP受体表达,其空腹血皮质醇正常或降低,餐后虽然ACTH是抑制的,但血皮质醇升高;食脂肪餐、葡萄糖或蛋白餐后,GIP分泌增加,但静脉注射葡萄糖不能促进GIP分泌。有时还合并LH/HCG受体表达,使空腹时的皮质醇亦升高。
  2. GnRH试验:应用GnRH后有反应,可能与肾上腺皮质表达LH/HCG、FSH或GnRH受体有关,应分别使用HCG肌注、FSH肌注或LH静脉注射来加以鉴别。如果仅对GnRH有反应,而对FSH、LH和HCG无反应则提示有异位GnRH受体表达。但此反应不被性激素或长效GnRH类似物抑制,则可能是LH受体表达所致。另外,如果对FSH有反应,对HCG或LH无反应,且用纯化FSH兴奋后,皮质醇分泌增多,提示有FSH受体表达。妊娠期的暂时性CS可能属于LH/HCG反应性CS,但肾上腺皮质的异位LH/HCG表达只发生于绝经后妇女,因慢性高LH的持续刺激而激活LH/ HCG受体。外源性HCG、GnRH或LH可促发肾上腺分泌皮质醇,而使用GnRH的长效激动剂亮丙瑞林(leuprorelin)可抑制其分泌。部分病例可同时表达异位5-HT4或GIP受体,动态试验包括HCG/LH兴奋试验和GnRH激动剂抑制试验。对GnRH有或无反应的AIMAH亦包括3种可能性:①异位表达LH受体者可被HCG或LH兴奋,而被GnRH激动剂或拮抗剂抑制,同时对FSH无反应。②异位表达FSH受体者可被FSH兴奋而被GnRH激动剂抑制,但对LH/HCG无反应。③异位表达GnRH受体者开始可被GnRH激动剂兴奋,但长期使用后呈抑制效应,同时对LH/HCG或FSH无反应。
  3. TRH试验:如对TRH刺激有反应,提示可能存在TSH或泌乳素的异位受体表达。泌乳素受体能模拟ACTH受体,激活腺苷环化酶,且能被氯丙嗪刺激或被溴隐亭抑制。如果存在TSH受体,则能被TSH刺激和被T3/T4抑制。偶尔,肾上腺性CS也与TRH受体的异位表达有关,TRH受体则不被TSH刺激,但能被T3/T4抑制。对TRH有反应的AIMAH见于3种情况:①异位表达TSH受体者可被rhTSH兴奋而被T3/T4抑制;②异位TRH受体表达者可被T3/T4抑制,但对TSH无反应;③泌乳素受体表达者对氯丙嗪(chlorpromazine)兴奋,但被溴隐亭(bromocriptine)抑制。
  4. AVP试验:对外源性AVP有反应,提示存在异位AVP受体表达,在体位试验中随着AVP的升高血浆皮质醇亦升高。此反应能被水负荷抑制,或被静脉使用高渗盐水刺激。并且同过去DDAVP试验可区分AVP受体的类型,如此试验为阳性,则可能为V2受体,如为阴性,则可能为V1受体。AVP反应性CS(vasopression-responsive CS)者正常肾上腺皮质表达V1受体,当其激活时,肾上腺皮质的类固醇激素(醛固酮和皮质醇)合成与分泌增多。除V1受体表达外,V2和V3表达属于异位表达。诊断动态试验是DDAVP刺激试验、盐水刺激试验和水负荷试验。阴性者为V1受体表达,阳性者为V2受体表达。
  5. 胰高血糖素试验:如果对1mg胰高血糖素有反应,则应明确在胰岛素导致的低血糖、空腹或口服葡萄糖状态下,是否存在随胰高血糖素水平波动相对应的皮质醇水平的变化。
  6. 西沙比利试验:如果皮质醇对西沙比利(cisapride)有影响,那么其他5-HT4受体拮抗剂(如甲氧氯普胺),对皮质醇也应有影响。而特异性的5-HT1、5-HT2、5-HT3受体拮抗剂则无此作用。正常肾上腺皮质表达5-HT4受体,西沙比利是肾上腺醛固酮分泌的强力促泌剂,而对皮质醇的分泌作用很弱,故正常情况下不会产生过多的皮质醇。有的病例可表达5-HT7受体。
  7. 儿茶酚胺反应性CS的诊断:儿茶酚胺反应性CS (catecholamine-responsive CS)异位表达β-肾上腺素能受体。内源性儿茶酚胺升高(站立位、低血糖、运动)时,肾上腺皮质β受体表达,分泌过多儿茶酚胺,引起CS。输注异丙肾上腺素(isoproterenol)引起皮质醇和醛固酮分泌,而输注普萘洛尔(propranolol)抑制其分泌。个别病例还可同时表达V受体。动态试验包括胰岛素引起的低血糖试验、异丙肾上腺素试验和β-阻滞剂抑制试验。
  8. 血管紧张素反应性CS的诊断:患者站立位时,肾上腺皮质对AT-2呈过敏反应,醛固酮和皮质醇均显著增高(正常情况下仅醛固酮轻度升高,而皮质醇的分泌不增多)。患者口服AT-1受体拮抗剂坎地沙坦(candesartan)后,可控制这种病理反应。动态试验包括体位抑制试验和AT-2兴奋试验。
  9. 其他AIMAH的诊断:其他AIMAH很多,如瘦素分泌、胰高血糖素、胰岛素引起的低血糖使肾上腺皮质分泌皮质醇。研究发现,这种皮质醇分泌不属于一般性急性应激反应,因为在体外情况下这一现象依然存在;而正常情况下,体外胰岛素、儿茶酚胺、AVP或AT-2均无刺激皮质醇分泌作用。此外,在家族性AIMAH病例中,也发现部分病例的肾上腺皮质表达AVP受体、β-肾上腺素能受体、5-HT4受体。如果患者伴有高钙血症、低血糖症、消化性溃疡、移行性坏死性皮炎、闭经-溢乳、皮肤咖啡斑或肢端肥大等,应考虑MEN-1可能。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3808.html

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学

栏目图文

  • 肾上腺解剖学:位置、
  • 肾上腺组织学
  • 肾上腺激素之:肾上腺
  • 肾上腺激素之:肾上腺
  • 肾上腺激素之:肾上腺
  • 儿茶酚胺:肾上腺髓质
医学医院知识

肾上腺疾病

  • [AD]
搜索 回顶部