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No.49肾上腺疾病
焦点:

X-性连锁先天性肾上腺发育不良症的诊断与鉴别依据

从早发的原发性ACI病例中筛查AHC

从早发的原发性ACI(肾上腺皮质功能减退症)病例中筛查AHC(X-性连锁先天性肾上腺发育不良症)。

婴儿或儿童患者伴有下列情况者,要想到AHC可能:①皮肤色素沉着,尤其是伴有低血压和低钠血症者;②青春期无性腺发育;③身材相对矮小;④婴儿或儿童期的原发性肾上腺皮质功能不全;⑤有严重的失盐表现或失盐危象;⑥性腺功能低下,或有睾丸发育、骨龄提前与相对性高身材;⑦对GnRH兴奋试验无反应。

AHC的临床诊断依据是:①原发性肾上腺皮质功能不全表现,并排除一般Addison病可能;②性腺功能异常,多数表现为原发性性腺功能减退;③对GnRH兴奋试验无反应。患儿家族中有AHC者和HHG者提示存在DAX-1基因突变可能。而临床及生化支持Duchenne肌营养不良或甘油激酶缺陷症诊断时,提示Xp21基因簇缺失症的存在。若无此两种情况,对单一性肾上腺皮质功能减退的患儿应更多地考虑常见疾病的可能。如果患儿有失盐表现,伴或不伴皮质醇缺乏,而又排除了先天性肾上腺皮质增生可能时,应该做DAX-1基因突变分析。DAX-1基因测序(目前尚未发现连接部位或启动子有突变)可明确分子病因。同时对患者家族其他成员进行筛查,确定AHC携带者。如母亲为携带者,生育的男孩的患病概率为1∶1,因此男婴需在分娩前或出生后接受DAX-1基因突变筛查。

AHC与CAH鉴别

AHC的本质属于特殊类型的原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病),因而应与引起原发性肾上腺皮质功能减退的其他疾病鉴别。通常意义上的原发性ACI (Addison病)主要有3类病因:①肾上腺皮质组织被毁,主要见于自身免疫性肾上腺炎、肾上腺脑白质营养不良症(adrenoleukodystrophy,ALD)、肾上腺继发性感染、出血、转移性肿瘤或淀粉样变性等。②先天性肾上腺发育不良或增生不良症,主要是在胚胎和胎儿发育时期,肾上腺由于类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1,SF-1)、DAX-1或ACTH受体基因缺陷所致。③肾上腺皮质类固醇激素生物合成障碍,包括胆固醇合成障碍和类固醇激素合成障碍两个方面。前者的常见病因为Smith-Lemli-Opitz综合征和无β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia);后者多见于CAH、类固醇生成快速调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,stAR)基因突变和线粒体DNA缺失综合征等。

  1. 一般Addison 病:除慢性肾上腺皮质功能减退外,其他内分泌腺功能正常。严重的Addison 病可能并发性腺功能障碍,但一般较轻,且随病情改善而消退。肾上腺影像检查可能发现病变,虽然可有多种改变,但肾上腺多为正常,而AHC则表现为双侧肾上腺萎缩或发育不良,且不存在自身抗体。
  2. 自身免疫性多内分泌腺病综合征:ACI属于APS中的组分之一。自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)常以念珠菌感染为首发症状,可自行痊愈,但易复发。外胚层营养不良主要表现为脱发和白癜风,脱发可为斑秃或全秃。白癜风开始为局部,以后可逐渐扩大。此外,可有牙釉质增生低下,受累牙齿上出现横嵴。APS常累及甲状旁腺、肾上腺皮质、性腺、甲状腺,偶尔合并自身免疫性糖尿病。
  3. 先天性肾上腺皮质增生症:常伴有糖皮质激素缺乏的表现。新生儿出现假两性畸形、失盐症群和低血压时应考虑CYP21缺陷症可能,与AHC相反,随着年龄的增长,雄激素过多症状和体征逐渐明显。血浆17-羟孕酮、DHEAS、雄烯二酮和孕酮增高。实验室检查17-羟孕酮基础值或ACTH兴奋后均增高。在相对常见的CAH中,仅11β-羟化酶缺陷和17α-羟化酶缺陷可引起高血压。但引起女性男性化的至少有21-羟化酶缺陷症、3β-羟类固酮脱氢酶缺陷症和11β-羟化酶缺陷症,而17α-羟化酶缺陷症必有较明显高血压而缺乏女性男性化表现(男性患儿却有明显女性化表现)。CAH的特点为血17-羟孕酮升高。其他类固醇合酶障碍在婴幼儿期也可致严重肾上腺皮质功能不全,如先天性肾上腺脂质发育不良症(类固醇合成快速调节蛋白基因突变所致)、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症或FTZF1的基因突变。
  4. 糖皮质激素抵抗综合征:其基本临床表现是糖皮质激素缺乏所致的肾上腺皮质功能不足,但本征伴有盐皮质激素过多和雄激素过多等表现。发病年龄可自婴儿到老年不等。3A综合征患儿表现为进行性肾上腺皮质功能不全和贲门失弛缓症及无泪症,患者血中ACTH升高(ACTH不敏感综合征)。
  5. 表观皮质素还原酶缺陷症:临床特点是血皮质醇降低,血ACTH升高和肾上腺皮质增生,但无高血压,雄激素过多的症状很轻或缺乏。
  6. IMAGe:宫内生长迟滞-骨干骺发育不良-AHC-性腺畸形综合征(intrauterine growth retardation-metaphyseal dysplasia-adrenal hypoplasia congenital-genital anomalies,IMAGe)患者除有AHC外,还伴有宫内发育延迟、骨干骺发育不良、躯体畸形、隐睾伴小阴茎及多处软组织钙化。IMAGe 是Xp21邻近基因综合征(Xp21 contiguous gene syndrome)中的一种。
  7. 2型3-β-羟类固醇脱氢酶缺陷症:2型3-β-羟类固醇脱氢酶基因(HSD3B2)调节孤核受体类固醇生成因子-1 和DAX-1的表达与功能,因而一些临床表现与AHC相似,但激素测定和基因突变分析可资鉴别。
  8. POEMS综合征:内分泌功能障碍常见性腺功能不全。男性表现为阳痿、女性化乳房;女性闭经,痛性乳房增大、溢乳。肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退、单克隆浆细胞病、周围神经病变、器官肿大较常见。

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