甲状旁腺功能减退症的病因与发病机制

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,简称甲旁减)是指PTH分泌减少或功能障碍的一种临床综合征,常见于特发性甲旁减、继发性甲旁减、低血镁性甲旁减和新生儿甲旁减;其他少见的甲旁减包括假性甲旁减、假-假性甲旁减、假性特发性甲旁减等。特发性甲旁减的患病率为0.72(0.55~0.88)/10万,假性甲旁减为0.34 (0.26~0.42)/10万,而甲状腺手术后的继发性甲旁减发病率为0%~29%。

从PTH合成、释放、与靶器官受体结合到最后发生生理效应的过程中,任何一个环节障碍都可以引起甲旁减。甲旁减的病因大致包括PTH生成减少、PTH分泌受抑制和PTH作用障碍3类(下表)。

甲状旁腺功能减退症的病因分类

甲状旁腺功能减退症的病因分类

甲状旁腺发育异常/毁损/自身免疫破坏/功能障碍导致PTH分泌不足

特发性甲旁减和自身免疫性甲旁减

特发性甲旁减(idiopathic hypoparathyroidism,IHP)的病因未明,可能主要与先天性发育异常和后天性甲状旁腺自身免疫性破坏有关。IHP多呈散发性,以儿童常见,少见于成人,从症状发生至确诊常历时数年,于确诊时甲状旁腺功能已基本丧失。一般来说,甲状旁腺组织的免疫原性较低,较少产生自身抗体,但钙受体(CaR)蛋白可能是个例外,钙受体是引起甲状旁腺自身免疫反应的较强抗原。在某些特殊情况下,因自身免疫产生的钙受体抗体导致甲状旁腺被毁、PTH作用障碍和低钙血症。

自身免疫性甲旁减(autoimmune hypoparathyroidism)主要见于1型自身免疫性多内分泌病(autoimmune polyglandular syndrome type 1),其自身免疫抗体主要针对甲状旁腺细胞膜表面的钙受体;在一些患者中,抗体能激活钙受体,导致低钙血症;此外,在部分自身免疫性低尿钙性高钙血症(autoimmune hypocalciuric hypercalcemia)患者中,抗体可抑制钙受体的活性。自身免疫性甲旁减发病后5年内,72%存在抑制性抗CaR抗体,5年后甲状旁腺被破坏,因缺乏自身抗原而使CaR抗体降至14%,因此CaR抗体可能是自身免疫性甲旁减的标志物而非致病病因。

家族性甲旁减和遗传性甲旁减

遗传性甲旁减(genetic hypoparathyroidism)可伴有生长迟缓、智力低下与糖尿病等。不同患者的遗传基础是不同的,可为常染色体显性、常染色体隐性及X连锁等遗传,有的家系有PTH基因异常,有的家系则有其他异常(如甲状腺或卵巢功能减退)或伴有其他多种发育缺陷,或作为一种复杂的自身免疫综合征的一部分(22q11微缺失)。遗传性甲旁减主要与甲状旁腺发育有关,但因为甲状旁腺发育又与细胞免疫,尤其与胸腺的发育和功能相关,所以遗传性甲旁减常与细胞免疫功能缺损连锁。家族性甲旁减和遗传性甲旁减有多种临床类型。

  1. APECED:多发性内分泌缺陷-自身免疫-念珠菌病综合征或少年性家族性甲旁减-Addison病-黏膜皮肤念珠菌病综合征包括多种临床类型,自身免疫性念珠菌感染-多内分泌腺病-外胚层营养不良症(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodesmal dystrophy,APECED)患者的血液循环中常可测到特异性抗甲状旁腺及抗肾上腺抗体,一般最早出现的症状是念珠菌病(幼年时),局部抗真菌治疗效果差。约4年后(平均年龄9岁)出现甲旁减,再过5年左右(平均14岁)出现Addison病;可伴有恶性贫血(抗胃壁细胞及抗内因子抗体阳性)、卵巢功能减退及自身免疫性甲状腺炎伴甲减。X性连锁的免疫紊乱-多内分泌病-肠病(X-linked immune dysfunctionpolyendocrinopathy-enteropathy,IPEX)综合征为FOXP3突变所致,亦可伴有自身免疫性甲旁减
  2. 先天性甲状旁腺发育异常:一些IHP发生与甲状旁腺的先天性发育异常有关,特别是与微管蛋白(伴侣分子E,tubulin chaperone E,TBCE)有密切联系,因而TBCE变异可能是IHP的重要病因。
  3. Di George综合征:由于先天性腮囊发育障碍,患者胸腺和甲状旁腺缺如。也可伴有先天性心血管发育异常或其他畸形,大多数患者死于婴幼儿期。
  4. 22q11.2半合子缺失综合征 :22q11.2半合子缺失综合征(syndrome of hemizygous deletions of chromosome 22q11.2)包括颚-心-面(velocardiofacial)综合征、Di Geoge综合征、22q11微缺失(22q11 microdeletion)综合征和甲旁减-感觉神经性耳聋-肾脏畸形(hypoparathyroidism-sensorineual deafness-renal anomaly,HDR),临床上较常见,发病率约1/3000。

继发性甲旁减

引起继发性甲旁减的病因很多,主要有颈前部手术损伤、甲状旁腺被毁、新生儿甲旁减和镁缺乏症。

1、颈前术后甲旁减

最常见于甲状腺或颈前部手术后(甲状腺或甲状旁腺手术)。其中2/3患者为一过性甲旁减,1%~3.6%出现永久性甲旁减。因手术出血、水肿、血液供给不足或神经损伤所致者,其功能可逐渐恢复。若腺体逐渐纤维化,甲状旁腺功能可日渐低下。一般患者于术后24~48小时即出现症状,最长者于术后23年出现甲旁减。

原发性甲旁亢术后甲旁减属于一种特殊的继发性甲旁减。当原发性甲旁亢在术前有严重甲旁亢骨病时,术后近期由于血钙加速累积于骨骼中,使血清钙明显降低(骨饥饿综合征),其发生机制是:①术前甲状旁腺受抑制;②术后骨骼矿化消耗较多血钙,其症状常较轻,为暂时性,并随骨矿化完成而恢复,故与甲旁亢术后甲旁减有所不同。甲旁亢患者切除腺瘤后,长期被高血钙抑制的甲状旁腺功能未能立刻恢复而有暂时性甲旁减,但很少持续1周以上。另一种情况是术后并发永久性低钙血症。甲状旁腺损伤也是引起暂时性PTH分泌减少的可能原因。

2、甲状旁腺被毁

131I治疗后,甲状旁腺被转移癌、淀粉样变、甲状旁腺瘤出血、结核病、结节病、血色病或含铁血黄素沉着症(hemosiderosis)等病变破坏都可损害甲状旁腺,引起甲旁减。慢性感染可累及一个或多个甲状旁腺,但一般不引起永久性的甲旁减。131I治疗肿瘤引起的甲旁减可为暂时性或永久性。广泛癌转移累及甲状旁腺者占10%,但由此而引起甲旁减少症。如患者合并VD及钙缺乏,其病情更为严重。

持续性PTH分泌障碍可由铁过量(如地中海贫血患者输血时)、铜累积(Wilson病)或自身免疫性甲状旁腺破坏引起。一些特发性甲旁减是PTH基因突变引起PTH的合成和分泌异常,PTH基因或PTH受体基因及受体缺陷所致的甲旁减称为假性甲旁减或假-假性甲旁减,有时可表现为骨或软骨的发育异常。

3、新生儿甲旁减

高钙血症孕妇的新生儿因甲状旁腺功能受抑制而有低钙血症。出生后可表现为暂时性或永久性甲旁减。早产儿的甲状旁腺需经约1周至数月才发育成熟,故可合并低钙血症。

4、低镁血症

低镁血症(血镁≤0.5mmol/L,正常0.62~1.0mmol/L)常伴有低钙血症,多为暂时性PTH分泌障碍且可逆。这是由于镁缺乏时PTH的合成和释放障碍所致,补钙只能使血钙暂时升高,补充镁后血钙恢复正常。重度的低镁血症和低钙血症常同时发生,血PTH缺乏或下降,说明尽管存在低钙血症,但PTH的释放是减少的。

假性甲旁减以PTH抵抗为特征

假性甲旁减的特点是严重PTH抵抗和独特的骨骼缺陷与发育异常。具有甲旁减症状和体征,典型患者还有独特的骨骼缺陷和发育缺陷,周围器官对PTH无反应(PTH抵抗),致甲状旁腺增生和PTH分泌增多。假性甲旁减在不同的患者及其家属中激素受体复合物的异常反应不同。病因为G蛋白的α亚基基因(GNAS1)突变、PTH受体突变、腺苷环化酶或G蛋白缺陷等。各种类型假性甲旁减的特征见下表。

各型假性甲旁减的特征比较

各型假性甲旁减的特征比较

注:AHO:Albright hereditary osteodystrophy,Albright遗传性骨营养不良;GNAS1:G蛋白的α亚基基因;PPHP:假性假甲旁减

Ⅰ型假性甲旁减

Ⅰ型假性甲旁减(pseudohypoparathyroidism,PHP)最常见,可进一步分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc等3个亚型,其特点是在给予外源性PTH后,尿cAMP无变化。Ⅰa型中刺激性G蛋白亚基(Gs)活性下降,而Ⅰb型中红细胞内Gs数量正常,Ⅰc型Gs正常。Ⅰa型和Ⅰc型PHP患者还有掌骨、趾骨变短以及Albright遗传性骨营养不良综合征的其他特点;除对PTH有抗性外,通常对其他激素也有抵抗。Ⅰb型PHP患者的表现型正常,没有AHO综合征,除了对PTH有抗性,不对其他任何激素产生抗性。某些Ⅰb型PHP患者皮肤成纤维细胞培养表明细胞对PTH引起的cAMP增加的反应减弱,但对其他能刺激腺苷酸环化酶的药物如前列腺素和forskolin的反应不下降,说明有受体缺陷。可是,有一小部分患者的成纤维细胞在体外能正常地产生cAMP。假-假性甲旁减患者的血钙和尿cAMP对外源性PTH的反应正常,但有遗传性骨营养不良综合征的典型体征特点,这些患者通常是Ⅰa型PHP患者的一级亲属。有时,开始诊断为假-假性甲旁减的患者以后发生轻度低钙血症。

Ⅱ型PHP与假-假性甲旁减

Ⅱ型PHP和假-假性甲旁减(pseudopseudohypoparathyroidism,PPHP)患者有低钙血症和高磷酸盐血症,尿cAMP对PTH反应正常,这些患者对PTH无反应的原因推测是由于在cAMP产生后的某一环节有缺陷(某些Ⅱ型PHP的患者中可能有隐匿性VD缺乏)。

以上的各种特点说明假-假性甲旁减是PHP-Ⅰa的变异型,其病情较轻,对PTH的反应性存在多种缺陷。有时可伴有异位骨化,但特发性甲旁减不发生异位成骨。在约半数患者的基底核中发现有无定形的钙和磷酸盐沉积。掌骨和趾骨的缺陷常伴有指(趾)骨异常,典型的表现为双侧第4和第5掌、趾骨异常变短,常有外生骨疣和桡骨弯曲、嗅觉和味觉减退及肤纹异常。

假性特发性甲旁减

患者分泌无生物活性的PTH是PTH功能障碍的原因之一。有作者观察到,某些患者有典型的甲旁减临床表现,如白内障、低血钙、高血磷、低1,25-(OH)2D,但血PTH升高,分泌的PTH无生物活性(假性特发性甲旁减,pseudoidiopathic hypoparathyroidism),但对外源性PTH的反应正常。

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