Kallmann综合征

Kallmann综合征(卡尔曼综合征,Kallmann syndrome,KS)又称性幼稚嗅觉丧失综合征,是一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的病症。发病率男性为1/10 000,女性为1/50 000。患者一般青春晚期出现促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏导致的性腺发育障碍和嗅球发育不全导致的嗅觉缺陷为特征,多因性功能低下、男性不育等原因就诊。

病因与发病机制

KS的发病原因分为自发性和遗传性两种,而后者具有常染色体显性、常染色体隐性、X染色体隐性遗传等多种遗传方式。通常是指由于缺乏内源性GnRH诱导的LH分泌脉冲所致的性腺发育障碍。其中先天遗传性、单纯性低促性腺激素性腺发育不良合并嗅觉障碍者被称为KS;而无嗅觉障碍者则称为特发性低促性腺激素型性腺发育不全(idiopathic hypogonadotropic hypoplasia,IHH)。胚胎学研究显示GnRH神经元起源于嗅基板上皮,发育早期移行进入下丘脑中隔视前区,产生、释放GnRH,进而调节机体正常的生理功能。由于下丘脑神经内分泌通路于临产前建立至产后3~4周逐渐形成,因此能影响下丘脑神经内分泌通路的多种先天、后天因素均能导致KS的发生。

目前对KS的发病机制提出以下几种可能:

  1. 外侧嗅束(lateral olfactory tract,LOT)分支的缺失,导致嗅觉丧失;
  2. 前脑GnRH神经元的缺失,导致选择性低促性腺激素型性腺功能减退(IHH);
  3. 嗅觉轴突和嗅球间缺乏主要的接触,导致的嗅觉丧失;
  4. 新生儿期中枢神经系统的损伤、缺氧、感染及核黄疸等因素引起下丘脑及腺垂体功能低下,导致性器官发育不良等。

此外,在GnRH分泌和释放过程中,GnRH本身产生的变化幅度很大,嗅球和嗅神经束发育不良或发育不全的程度也不尽相同,故KS患者第二性征低下、性功能障碍、阴茎、睾丸发育不良等临床表现严重程度不尽相同,患者的嗅觉既可呈现缺失,亦可呈现减退、不灵敏等现象,这就使相当一部分患者形成了临床非典型性Kallmann综合征。

分类与临床表现

分类:KS最主要的特点为促性腺激素分泌不足的性腺减退症,嗅觉减退或丧失,身体发育不全,第二性征不明显。根据嗅觉障碍程度将KS综合征分两型,Ⅰ型(嗅不出任何气味)和Ⅱ型(可嗅出部分强烈的刺激味)。

临床表现:Kallmann综合征临床表现为性腺发育不全伴嗅觉丧失或减退,男性患者表现为睾丸体积小,无精子发生,少数患者表现为隐睾。女性患者表现为原发性闭经,内外生殖器均呈幼稚型。较少患者可合并唇裂、腭裂、隐睾、耳聋、色盲和肾脏异常。

实验室检查:男性患者血清睾酮(T)水平低下,女性患者雌二醇(E2)水平低下。男性、女性患者黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)均低下。患者染色体检查为正常核型。Kallmann综合征对GnRH兴奋实验表现为反应良好或延迟。嗅觉器官的形态学异常可通过MRI检测。

诊断

根据上述临床表现及实验室特点即可确诊。因这些表现多在青春期后才易被注意,故患者多在青春期后做出诊断。应用MRI可发现在大脑嗅回发育不良、嗅球和嗅束缺失,为诊断本病提供解剖学基础。随着分子生物学进展,采用PCR检测Kallmann基因,有利于本病的早期诊断。如发现Xp2213区域Kallmann基因突变,即可诊断为X2连锁Kallmann综合征。

治疗

目前尚无根治措施,仅限于替代治疗。尽早给予激素替代治疗,可望使患者恢复性腺功能甚至恢复生育力。激素替代治疗是指给予外源性GnRH脉冲治疗。也可应用LHRH类似物或hCG/ HMG治疗本病,获得一定效果。治疗的目的主要是促进青春期启动,使性器官与第二性征正常发育,并获得生育能力。青春期以前GnRH类药物治疗可刺激睾丸的发育,促进第二性征的出现以及产生生精功能,但青春期以后治疗效果较差,且年龄愈大疗效愈差。因此寻找KS致病基因的特征,建立早期、快速、敏感的检测方法,全面开展产前筛查,早期发现、早期治疗才是防治此病的有效方法。

  1. GnRH肌内注射法:每天100~200μg戈那瑞林(LHRH)或隔天用200μg戈那瑞林(LHRH)肌内注射,连续60~90天为一个疗程,休息1个月后再重复应用。初次用药时应观察患者是否有药物不良反应,若有必须考虑用其他方法。可以通过第二性征的改善来进行疗效判断。
  2. GnRH脉冲式皮下给药:是最接近生理效应的治疗方案,其方法是将含1500~2000μg的戈那瑞林(LHRH)粉剂用6~7ml注射液混匀后,经自动脉冲给药泵按程序给药,每90分钟注射60~70μl,每24小时16脉冲,每次换药可维持6~7天,然后重复下一次循环。一个疗程至少半年至1年。
  3. hCG和FSH或HMG联合用药:第1个月用hCG2000u,每周2~3次,肌内注射,然后用FSH 或HMG150u,每周2~3次,肌内注射,连续3~6个月,年龄大者可持续1年。

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