先天性睾丸发育不全症

先天性睾丸发育不全症(congenital testicular dysgenesis)又称先天性生精小管发育不全。Klinefelter于1942年首先确认这一病变,故也称为克氏综合征(Klinefelter syndrome)。该病是一常见的性染色体异常疾病,根本缺陷为男性多一条X染色体,常见的核型为47,XXY或46,XY/47,XXY嵌合体型。患病率占男性人数的0.1%~0.26%,在男性不育症患者中占7%,在小睾丸人群中占6.3%,在无精子症患者中占20%~23%。是引起原发性睾丸功能减退最常见的先天性疾病,也是最常见的原发性性腺功能减退的原因之一。

病因及染色体核型

一般认为,女性生育年龄过大是引起克氏综合征重要因素之一。其原因可能是卵细胞在减数分裂时发生了X染色体不分离,从而形成了含有两条染色体的异常配子,一旦受精即产生了各种伴数个X染色体的畸形。其染色体核型大致有:①47,XXY(常见型);②46,XY/47,XXY 及46,XX/47,XXY(嵌合型);③XXYY、XXXY及XXXYY等(变异型)。一般来讲,X染色体数目越多,智能低下发生率越高,障碍程度越严重,男性化障碍程度也越明显,并发畸形率也越高。

临床表现

该病患者青春期前症状不明显,进入青春期后,80%会有第二性征发育延迟或不发育。主要表现为:①身材高/下肢长,身高平均176cm,耻跟距≥顶耻距型,指间距小于顶跟距;②胡须、腋毛、阴毛少或无;③声音尖细,皮肤细白,脂肪堆积;④女性型乳腺;⑤阴茎短小(小于3cm),睾丸容积小于6ml;⑥智力(读、写)障碍、心理(社会融合性)障碍等。

实验室检查:促卵泡激素、黄体生成素、雌二醇可升高,睾酮下降,口腔黏膜涂片X染色质阳性,典型核型为47,XXY。CT显示腰椎骨密度降低,可能与睾酮、雌二醇有关,与钙、磷、泌乳素、氢化蛋白尿无关。

睾丸活检:①曲精小管玻璃样变、纤维化,间质细胞聚积成堆,可呈腺瘤样增生。②腔内无精子。

诊断

青春前期症状不明显,容易被忽视。青春前期的早期诊断可为及早给予激素替代治疗以及促进身心发育提供帮助。诊断依据:①在儿童期无明显临床特征;②部分患病男童在语言学习上有认知力的不足;③行为、情感发育上发生障碍;④必要时可作性染色体核型分析。

青春后期出现的典型临床症状加上实验室检查便可确诊。

治疗

内科治疗

内科治疗主要为雄激素替代治疗。对克氏综合征的药物治疗无助于患者的生育,主要在于促进患者第二性征的发育,使之具有男性体型。此征若能早诊早治,预后会比较理想,治疗的最佳年龄为11~12岁。由于本病在青春期之前可无任何症状,所以绝大多数患者往往在青春期后才得到诊断,延误了最佳治疗时机。目前一些国家对11~15岁的儿童进行睾丸大小测量,睾丸直径<2.0cm,则作性染色体检查,筛查本病,从而能及早治疗。另外,克氏综合征的发病率较高,产前诊断是防止患儿出生缺陷的有效措施。如果在儿童期发现有本病,应在青春期开始时给予雄激素,促使第二性征的发育及心理、行为的发育。如青春期后仍不见好转或青春期后发现本病,则需长期应用雄激素,以改善并维持第二性征及性功能。近年来的研究发现雄激素还有改善骨质疏松的作用。内科治疗虽无助患者生育,但长期乃至终生给予雄激素仍然是十分必要的。

传统雄激素治疗药物主要有甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮(TE)、十一酸睾酮等,但这些药物存在许多缺点:①药物作用时间短;②血中雄激素浓度波动大;③药物的肝肾毒性较大,被迫中断治疗的患者较多;④患者难以坚持长期治疗。

目前雄激素药物主要是十一酸睾酮(TU)500mg,每6~8周肌注1次,每3个月复查肝肾功能。与传统激素治疗相比,其具有下列优点:①药物作用时间长,睾酮迅速增高,用药1周后达峰值,药效达6周以上;②血中雄激素浓度相对平稳,TU维持有效的治疗浓度超过6周(睾酮大于10nmol/L);③不影响肝肾功能;④治疗方便,易于长期治疗。此外除了雄激素,亦可同时给予人绒毛膜促性腺激素。

外科治疗

尽量纠正女性体态,最大限度地恢复男性体态,不但能解除患者自己心理上的压力,改善精神状态,提高生活适应能力等,而且对降低乳腺癌发病率也有重要的临床意义。对有明显女性型乳腺患者争取行整形术,如切除术或脂肪抽吸术。对不愿手术或乳腺发育异常轻者,可行雄激素替代治疗加服雌激素受体拮抗剂(tamoxifen)治疗。

心理治疗

包括教育计划的修改、语言写作训练及技能的培养。对有严重心理障碍的患者可辅以精神病学、行为学方面的治疗。

不育症治疗

部分患者通过显微手术或细针穿刺可获得睾丸内精子,通过ICSI获得妊娠。

并发症

作为一种先天性的染色体异常疾病,克氏征患者往往伴有各系统、多样性疾病,有的比较严重,甚至于影响生命。

甲状腺功能异常是常见并发症,包括对TSH反应降低,放射碘摄入减少,以及给予甲状腺素释放因子后TSH仍低于正常,但多数并不出现甲状腺功能减退症状。另外,约19%患者葡萄糖耐量曲线不正常,8%患者有糖尿病,55%患者在超声心动图发现有二尖瓣脱垂(正常为6%)。约36.7%的患者晶体混浊,个别患者睫毛过长,扩瞳反应迟钝。其乳腺癌发病率比正常男性大20倍。比较罕见或严重的并发症还有颅内恶性胚胎瘤,未分化的畸胎瘤、横纹肌肉瘤等恶性肿瘤,先天性脊柱裂、囊性纤维变性、遗传性凝血功能障碍等先天性疾病。

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