致密骨发育不全（pyknodysostosis），又称Toulouse-Lautrec综合征，是一种罕见的骨密度增高性疾患，其主要特点为短肢型侏儒（short-limb dwarfism）、普遍性骨质硬化、骨发育不全和容易骨折等，为常染色体显性遗传。Maroteaux等于1962年首先将其列为独立的疾患，并命名为致密性骨发育不全，发病率不足百万分之一。
破骨细胞组织蛋白酶K突变导致致密骨发育不全
在骨吸收过程中，由破骨细胞合成和分泌的组织蛋白酶K（cathepsin K）是降解骨基质Ⅰ型胶原蛋白的最主要酶。此酶在降解胶原时，必须与硫酸软骨素（chondroitin sulfate）先形成由5个组织蛋白酶K分子和5个硫酸软骨素分子组成的复合物。只有这种寡聚复合体才具有降解胶原的作用，因为在复合物的作用下，胶原纤维的三螺旋结构才会解聚。因此，在正常情况下，骨基质中的大量硫酸软骨素可诱导复合物的形成，只要组织蛋白酶K进入基质中，即可启动对胶原蛋白的降解过程，但如组织蛋白酶K（基因位于1q21）发生突变（如Y212C），则Ⅰ型胶原不被降解而导致发生致密骨发育不全症。
Haagerup等在丹麦的6个本病家族中查出组织蛋白酶K的3种突变，其中一个突变类型来自Ringkoebing郡约1100年前的祖先（先证者）。到目前为止，发现的组织蛋白酶K突变的类型有：Y212C、A227V、del531T、L9P、G79E、K52X、Q190X、A277E、A277V、R312G、G146R、R241stop、L309P和del41V～81M等。
临床表现以矮小身材/丑陋面容/牙齿畸形/骨折为特征
四肢不对称的短小，呈短肢矮小症，一般身高为130～150cm。前额和枕部显著突出，面小、下颌过小，下颌角不明显或基本消失，形成不规则脸型，常伴颅缝不闭。牙齿萌出过早或延迟，并咬合不正。重症病例可伴颌骨骨髓炎。上述表现轻型者可无明显表现，仅因骨折或其他意外才偶被发现。患者亦可因心功能不全、气道阻塞而引起肺功能衰竭，甚至急性重型肝炎。有个别报道可有肝脾大及通贯手。一般智力正常。
X线片发现囟门不闭和颅缝增宽并存在缝间骨
骨质硬化症患者的血钙、磷和ALP正常，一般无贫血。有个别报道因脾功能亢进症引起贫血及髓外造血征象。双能X线（DXA）检查示全身骨骼普遍性骨密度增高，与年龄相匹配的对照组相比，增高达291%。MRI检查可见个别报道管状骨骨皮质T1和T2加权像显示的低信号黑色影与正常人相同。说明患者骨皮质厚度正常，增加的骨密度主要是小梁骨而不是皮质骨。用99mTc行ECT骨扫描示，患者对其摄取率显著增高，达配对年龄对照组的538%。
致密性骨发育不全症
注：女，16岁， A和B示颅骨正、侧位片示头颅增大、前囟持续不闭、颅缝增宽并硬化，颅板变薄无板障，眼眶及颅底骨均有致密硬化；C示上、下颌骨均小，牙齿畸形，咬合错位，下颌角变钝。
- 颅骨：囟门持续性不闭合，颅缝增宽并有缝间骨，颅板变薄而无板障，颅底骨增厚硬化，乳突发育不良，上、下颌骨均小，下颌角变钝或基本消失。牙齿畸形，咬合错位。眼眶致密硬化，见上图。
- 脊柱：椎体致密硬化（少数可呈“夹心面包”样），可有上颈椎或下腰椎椎体分节不全或椎体融合或腰椎滑脱，见下图。
- 胸廓：肋骨、锁骨、肩胛骨和胸骨均可致密硬化，肋骨可伴有不规则增宽、骨构塑不良或合并锁骨发育不全。
- 骨盆：坐、耻、髂骨均有骨硬化，以“Y”形软骨的体部更明显。
- 长骨：致密硬化，以骨骺、干骺区显著，并有轻度骨构塑不良，见下图。骨骺出现延迟，但骺板闭合基本正常。
- 短骨：包括骨骺以及腕、跗骨均受累，骨端、腕骨、跗骨不规则，骨硬化灶可呈斑片状，手、足骨较短，且末节指（趾）骨发育不全或缺如（或指端骨溶解），病变可呈进行性加重（包括成年期），见下图。
- 关节：本病可累及骨骺，关节面不匀称、关节窝变浅、关节间隙窄、髋（肩）内翻和肘外翻畸形。
致密性骨发育不全症
注：A：正位胸片示肋骨、锁骨、肩胛骨均致密硬化，肋骨以骨皮质增厚为主，髓腔仍可见到；B：骨盆正位片示髂、坐、耻骨均有增生硬化，骨小梁增粗，以髋臼上部及股骨头较明显；C：腰椎正、侧位片示椎体上、下终板增生、致密，呈“夹心面包”样，附件亦有增生、硬化。
致密性骨发育不全症
注：长管状骨平片示诸骨皮质骨及松质骨均致密、硬化，以骨骺及干骺端显著，部分呈斑片状，股骨下端、胫骨上端塑形不良
致密性骨发育不全症
注：短管状骨平片示亦有骨质致密、硬化，以骨骺及干骺端明显，末节指骨及趾骨短小
骨质硬化症与颅锁骨发育不全和肾性骨病鉴别
颅锁骨发育不全亦有缝间骨和锁骨缺如，但无致密骨发育不全的骨硬化和脆性增高及易骨折等表现。肾性骨病的椎体可出现类似“夹心面包”样改变，但同时有骨质软化、甲状旁腺功能亢进及原发性肾脏疾患的临床表现。
