成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)、干骺发育不良(Metaphyseal dysplasia)和高(低)磷酸酶病(hypo-/hyperphosphatasia)是引起儿童脆性骨折的主要原因。成骨不全是一组临床脆性骨折和牙本质发育不全情况的总称,又称脆骨症,以骨脆弱、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性结缔组织病。本病为家族遗传性疾病,可母婴同患,也可发生于孪生儿。新发现的散发病例则因Ⅰ型胶原基因获得性突变所致。

新生儿中的患病率(国外)为21.8/10万,居民中的患病率为10.6/10万。贝鲁特的黎巴嫩大学医学院儿科从1991 年2月至1993年7月,对全部(3865例)新生儿进行了查体,发现64例先天性畸形患儿(发病率16.5/10万),其中成骨不全仅1例。国内也有成骨不全的散发病例及家系的报道。

Ⅰ型胶原/CRTAP/LEPRE1突变导致成骨不全

Ⅰ型胶原基因突变

成骨不全是一组以骨Ⅰ型胶原结构和功能异常所致的代谢性骨病,约90%的成骨不全是由于Ⅰ型胶原α1链(COL1A1)和α2链(COL1A2)基因突变所致。目前已发现300多种突变类型,但基因突变的类型与临床表现和病情无明确关系。同样的基因突变可引起不同的临床类型,而同一临床类型又可由多种基因突变类型所致。

Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型成骨不全患者的突变位于Ⅰ型胶原α1(Ⅰ)或α2(Ⅰ)链的一级序列中,绝大多数(85%)为点突变,导致肽链上的甘氨酸残基中的一个侧链带电荷,有极性或因侧链异常而形成异常空间构象;另一类突变(约12%)是单个外显子的拼接异常;其余少数突变是较大的缺失、插入或内含子变异。Ⅰ型(轻型)成骨不全患者能合成结构正常的胶原,但合成量下降(正常量的一半左右);临床还发现5%~7%的正常夫妇可有1个以上的孩子受基因突变的严重影响,此种现象并不能用成骨不全隐性遗传解释,可能是父母基因镶嵌(mosaicism)的结果,在部分生殖细胞和身体其他部位可不同程度地携带成骨不全突变基因,检查父母白细胞DNA有可能鉴定出是否为镶嵌基因携带者。成骨不全的镶嵌现象较常见,在遗传咨询时应予警惕。国内张淑英等报道一个先天性成骨不全的家系符合常染色体显性遗传。

CRTAP和LEPRE1突变

近年,在严重型和致命型成骨不全病例中发现了2个新的突变基因CRTAP与LEPRE1。人的CASP基因定位于3p22,编码软骨相关蛋白(cartilage-associated protein,CRTAP)或脯氨酰基羟化酶1 (prolyl 3-hydroxylase 1,P3H1/LEPRE1)。脯氨酰基羟化(prolyl hydroxylation)是蛋白质翻译后修饰的关键步骤,它影响了蛋白质的结构和功能。缺乏Crtap 基因的小鼠发生骨-软骨发育不良症,而在人类,CRTAP基因突变可表现为隐性成骨不全(Ⅱ型和Ⅶ型)。

在COL1A1和COL1A2基因的遗传多态性和近300种胶原蛋白基因突变中,绝大多数无临床表现,亦无骨量或骨强度的个体差异和种族差异;另一方面,有些临床诊断的成骨不全病例又未发现Ⅰ型胶原基因突变。这些事实说明,成骨不全的发病还有其他因素的参与。

与亲环素(cyclophilin B,PPIB)一道,CRTAP和P3H1组成脯氨酰基羟化复合物(collagen prolyl 3-hydroxylation complex),后者以侣伴分子(chaperone)方式催化Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ型胶原的翻译后加工。因此,CRTAP或LEPRE1突变者表现为严重的骨软骨发育不良,但与Ⅱ型和Ⅲ型有表型重叠,隐性遗传患者的巩膜白色,长骨的纵向生长障碍,肋骨细长而无串,头围小;成年期表现为严重的生长障碍和显著的骨脆性增加。

成骨不全分为八类

Ⅰ型病情较轻,Ⅱ型较重,Ⅲ型为出生后存活病例中最严重者,而Ⅳ型的病情介于Ⅰ、Ⅱ型之间。

Rauch等发现,所有类型的骨宽度、骨皮质宽度和小梁骨容量均明显下降,骨小梁数目下降41%~57%,骨小梁宽度下降14%(Ⅰ型);在生长发育期,参与骨重建的重建单位增多,而骨的生长明显下降(Ⅲ、Ⅳ型无骨的生长发育),骨基质矿化正常。

Ⅰ型可分为ⅠA和ⅠB两种亚型,ⅠA型成年患者的骨转换率可正常或降低。Ⅱ型亦可再分为ⅡA和ⅡB两类。

1979年,Sillence等提出的分型方法将OI分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。2004~2007年,根据基因突变和特殊的临床表现,又将OI扩展了Ⅴ~Ⅷ型。Van Dijk等提出修正的分型方案,他们认为Ⅶ型和Ⅷ型的临床表现与Ⅱ型及Ⅳ型无法鉴别,并建议继续使用Sillence等提出的分型方法,保留Ⅴ型和Ⅵ型的理由是它们具有独特的临床与影像学表现。

有的Ⅳ型病例表现为骨痂增生,但无Ⅰ型胶原基因突变,认为应属于Ⅴ型成骨不全。此外,另有一些Ⅳ型病例特别易于发生骨折,巩膜为白色或淡蓝色,牙齿正常,血ALP升高,骨组织以矿化障碍为主,类骨质增生,Ⅰ型胶原基因正常,故又主张将这些患者归为Ⅵ型成骨不全。

2004~2007年间提出的成骨不全分型

2004~2007年间提出的成骨不全分型

注:AD:antosomal dominant,常染色体显性遗传;AR:antosonal recessive,常染色体隐性遗传

Sillence等(1979年)提出的成骨不全临床分型

Sillence等(1979年)提出的成骨不全临床分型
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