肿瘤所致骨质软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO；oncogenic osteomalacia，OOM）于1947年由McCance报告第1例。1999年Prader确认肿瘤与骨质软化症有关。此病虽较少见，但已有100多例被报道。引起骨质软化症/佝偻病的肿瘤大多数属于间质的肿瘤，如硬化血管瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、巨细胞瘤、巨细胞修复性肉芽肿、血管纤维瘤、神经瘤、非骨化纤维瘤、前列腺癌及表皮痣综合征等。其中近半数为血管瘤，尤其是血管外皮细胞瘤所致。且绝大多数为良性肿瘤，恶性肿瘤引起者较少。但亦见于表皮癌、内皮层癌、纤维增生异常症或神经纤维瘤。切除肿瘤后，TIO可痊愈。
佝偻病/骨质软化起病隐匿，病程长而逐渐加重。最常见的症状为骨痛、腰腿痛，其次为进行性肌无力，严重时行走困难，甚至卧床不起。四肢长骨、肋骨、盆骨及脊椎骨易发生病理性骨折、畸形及肌肉萎缩。部分患者骨痛和肌无力可能为首发症状，而原发肿瘤的表现往往因无症状或部位深而被忽视。
目前，本综合征的病因尚不清楚。某些肿瘤细胞可分泌大量的排磷素（FGF23），引起磷利尿；部分患者存在1，25-（OH）2D抵抗。
肿瘤性高FGF23血症导致低磷血症/骨质软化症
正常情况下，FGF23抑制肾小管钠依赖性磷重吸收，而FGF23由PHEX酶灭活。研究发现，血清FGF23在绝大多数肿瘤所致骨质软化患者中明显升高，提示血清FGF23可作为该病的预测指标。
一、肿瘤自主分泌FGF23
肿瘤性低磷血症（tumorinduced osteomalacia，TIO）主要与肿瘤自主分泌大量FGF23有关。
二、肿瘤表达过多MEPE和FRP4
一些肿瘤因表达MEPE和FRP4过多而使血FGF23升高。FRP4 是卷毛蛋白家族（frizzled protein family）的成员，富含半胱氨酸配体结合结构域（cysteine-rich ligand-binding domain）和亲水C末端区。FRP受体可与Wnt蛋白结合，抑制Wnt信号。FRP4基因定位于7p14.1，含6个编码外显子，长10.8kb，FRP4蛋白含346个氨基酸残基，分子量40kD；氨基端的前21个氨基酸肽是该蛋白的信号区，但血FRP4因糖化分子延长（48kD）。肿瘤分泌FRP4抑制NPT2a表达，故肾小管排磷增加。MEPE主要在某些肿瘤中表达，正常人体的MEPE主要来源于成齿细胞（odontoblasts）、骨细胞和骨痂组织。
正常情况下，MEPE可与PHEX结合，防止MEPE裂解。如果PHEX活性不足，则因MEPE增多而导致低磷血症。FGF2和1，25-（OH）2D抑制MEPE表达。MEPE是骨矿化的抑制因子（矿化抑制素，inhibin），同时对骨形成和骨吸收也有调节作用；MEPE的作用与FGF23相似，也抑制肾小管磷重吸收，引起低磷血症。XLH患者MEPE水平升高，是引起肾脏磷消耗的另一种因素。
三、GALNT3双等位基因突变
家族性瘤样钙盐沉着症（familial tumoral calcinosis，TC，OMIM 211900）是一种常染色体隐性遗传性疾病，病因为GALNT3双等位基因突变（biallelic mutations）。临床以异位瘤样钙化包块、牙齿异常、关节周围的软组织和血管钙化为特征。实验室检查可见高磷血症、肾小管磷重吸收率升高，1，25-（OH）2D正常或增高，但FGF23显著升高（可达正常值的30倍以上），而血钙和血磷可正常。
四、FGFG受体突变
线型脂肪痣/表皮痣综合征（linear sebaceous/epidermal nevus syndrome，ENS）属于骨颅发育不良（osteoglophonic dysplasia，OD）中的一种，病因为FGFG受体1、2或3突变。表皮细胞FGF受体3活化性突变引起表皮痣综合征，皮损呈线状、骨量减少伴低磷血症性佝偻病，伴颅缝早闭、眶上嵴前突、鼻梁下陷和肢体短小畸形。同侧局限性骨病变伴表皮痣，血FGF23升高为本病的特征。
1α-羟化酶抑制物和肿瘤轻链蛋白引起低磷血症/骨质软化症
1α-羟化酶抑制物和肿瘤轻链蛋白可能参与了低磷血症和骨质软化症的发病过程，TIO肿瘤提取物抑制1α-羟化酶的活性，1，25-（OH）2D合成减少，故患者1，25-（OH）2D低。引起TIO的血液恶性肿瘤可分泌轻链蛋白，亦为发生骨质软化症的因素。
辅助检查显示佝偻病/骨质软化特征和致病肿瘤
肿瘤所致骨质软化症的诊断根据是：
- 伴随肿瘤而发生的骨痛、肌无力和（或）病理性骨折。
- 血磷降低、血钙正常，血ALP升高，尿磷排出量增多。
- 血清25-（OH）D正常，但1，25-（OH）2D明显降低。
- PTH及降钙素正常。
- X线骨骼照片、单（双）光子骨密度测量及病变活检提示有骨质软化、骨或软组织肿瘤。
- 对VD治疗有抵抗。
- 肿瘤切除后，血1，25-（OH）2D、血磷和尿磷排泄均迅速恢复正常，骨痛等症状亦随之消失。
关于肿瘤定位，表层者容易，位于深部组织者，X线照片、CT、MRI、彩色多普勒超声、血管造影及血池扫描等均有助于肿瘤的定位诊断。其中，99mTc-奥曲肽扫描的敏感性较高。分泌FGF23的肿瘤绝大部分为良性，极少数为恶性。
长骨及扁骨普遍脱钙，骨密度减低，骨皮质变薄，骨小梁稀疏模糊，假性骨折或愈合的假性骨折最为常见。骨密度测量可见骨矿物质含量明显降低。原发肿瘤有不同的临床表现，位于表层的肿瘤易于发现，深部者则发现较困难。肿瘤部位以咽部、肋骨、腋窝、股骨上段、腹股沟大腿下部及股骨颈处较多见，发生于头部及上肢者较少。一般为单发，偶为多发。大多为软组织样包块，小者可能难于发现。大部分为良性肿瘤，少数为恶性。前者除可因肿瘤较大而引起局部压迫症状或功能障碍外，多无其他不适；后者则可能出现远处转移及全身衰竭。表皮痣综合征患者表现特殊，头面部、臀和小腿有色素沉着的疣状样痣，皮肤有café’-an-lait斑点（咖啡色色素沉着）。且有骨骼畸形，如髋内翻半脱位、脊柱右侧凸和膝内翻等。
肾小管磷重吸收率及肾小管磷阈值均降低，24小时尿磷酸盐排泄量明显增加，TmP/GFR比值减少。PTH正常或稍升高，降钙素一般正常。当原发肿瘤被完全切除后，血清1，25-（OH）2D浓度可于术后20小时内即升至正常，且在短期内保持高水平（超过正常2～3倍）；血清磷在术后1天可恢复正常，与此同时，肾小管磷重吸收率亦恢复正常。
TIO与非肿瘤性高FGF23血症鉴别
非肿瘤性疾病引起高FGF23血症和低磷血症很多原因，除XLH和ADHR外，还见于Fanconi综合征、骨纤维性结构不良、常染色体显性遗传性泪管-唾液腺发育不全症、原发性甲旁亢及慢性肾病等，应注意鉴别。
一、与X性连遗传的低血磷性骨质软化鉴别
本病与肿瘤所致抗VD骨质软化均有低磷血症、正常血钙、尿磷增多及骨质软化；但前者为性染色体显性或常染色体显性或隐性遗传，多在童年时发病，血清1，25-（OH）2D正常，且无原发肿瘤的证据，可资鉴别。XLH和ADHR有共同的病理生理基础：①肾小管的磷重吸收障碍，磷自尿中丢失；②1，25-（OH）2D水平降低或活性不足；③软骨或骨的矿化障碍。
二、与X-性连锁低磷血症性骨质软化症/佝偻病鉴别
X-性连锁低磷血症性骨质软化症/佝偻病（XLH）与FGF23也有一定联系。XLH（PHEX突变）的表型与ADHR（FGF23突变）常有重叠，而两者的血清FGF23均是升高的，引起肾小管磷重吸收障碍。正常情况下，低磷血症诱导1，25-（OH）2D合成，但在TIO、ADHR和 XLH患者中，血清1，25-（OH）2D正常和降低，其原因未明。XLH因PHEX突变引起FGF23降解缺陷，由于FGF23为PHEX的底物，PHEX失活性突变使内肽酶生成量不足，FGF23灭活减少，血FGF23升高。
三、与Fanconi综合征和其他伴肾小管功能障碍的疾病鉴别
是一种常染色体隐性遗传疾病，临床表现特点为糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿及不同程度的肾小管性酸中毒与骨质软化。本病多在婴儿及儿童期发病，成人发病者较少。本病的肾脏病变呈进行性发展，最后多因尿毒症而死亡。而肿瘤所致抗VD骨质软化多在成年后发病，除肾小管对磷酸盐的重吸收有障碍外，一般无其他肾功能损害，无酸中毒，且有原发肿瘤病灶等可与范科尼综合征鉴别。其他肾小管功能障碍见于如重金属（锂、铜、汞、铅、铀及镉）中毒、甲酚中毒、过期四环素中毒、多发性骨髓瘤、半乳糖血症、肝豆状核变性、慢性肾盂肾炎等。根据相关病史及其临床特征可与肿瘤所致VD骨质软化相鉴别。
四、与骨纤维性结构不良鉴别
骨纤维性结构不良（fibrous dysplasia，FD）是体细胞GNAS1 基因失活性突变在骨组织中的表现，纤维性病变和矿化障碍引起骨畸形或骨折，可见于McCune-Albright综合征或其他相关疾病，部分患者伴有肾磷消耗和低磷血症，有的甚至引起低磷血症性佝偻病/骨质软化。病因主要与FGF23分泌增多有关，因GNAS1（蛋白Gsα）活化性突变，纤维增殖不良中的骨细胞合成与分泌FGF23增多。二膦酸盐类药物可使过度分泌FGF23的骨原细胞（osteogenic cells）凋亡，因而对FD、肾磷消耗和低磷血症有良好治疗作用。
五、与常染色体显性遗传性泪管-唾液腺发育不全症鉴别
SPC家族与骨组织和矿化过程中的活性多肽（如BMP、PTH等）生成有密切关系。FGF10突变引起常染色体显性遗传性泪管-唾液腺发育不全症（autosomal-dominant aplasia of lacrimal and salivary glands），而 FGF14突变导致常染色体显性遗传性小脑共济失调（autosomal-dominant cerebellar ataxia）。
六、与原发性甲旁亢鉴别
可表现为甲状旁腺腺瘤或增生，部分原发性甲旁亢的病因与α-klotho近端裂解点（breakpoint）易位有关，α-klotho突变使β-葡萄糖苷酶（β-glucuronidase）编码障碍，这些病例的特点是血磷降低，血klotho和FGF23显著升高，而PTH可能正常或仅轻度升高。
七、与慢性肾病鉴别
FGF23是一种磷调节激素（Piregulating hormone），在血清磷异常情况下，通过FGF23水平做出相应调节。因此，只要患者存在高磷血症（如慢性肾衰），血清FGF23就会升高（具有生物活性的FGF23可能正常）。［Ca×Pi］乘积是反映血清FGF23的良好指标。
治疗
肿瘤切除后骨质软化症即可不药而愈；即使肿瘤只能部分切除亦能使大约半数以上患者的临床症状得到缓解。若肿瘤为多发，或因肿瘤过大及其他原因不能被完全切除，或查不到肿瘤所在部位，可用VD 0.5～1.15mg（20 000～50 000U/ d），分2～3次口服。有条件者可用1，25-（OH）2D代替VD，用量为0.5～1.25μg。此外，应同时补磷，每天2～5g，每6小时1次。经此治疗可使症状得到部分缓解。
当血清＜2.0mg/dl时，可静脉补充磷，剂量为0.16mmol/ kg，输注速度为1～3mmol/h，直至达到2.0mg/dl的水平。（夏维波 袁凌青）
