肾性骨营养不良症的诊断与鉴别依据

根据临床表现和辅助检查确立诊断与分型

一般根据以下几点可作出诊断。

病史和临床症状

慢性肾衰和(或)血液透析治疗病史,患者有骨痛和(或)骨骼畸形与骨折,儿童可有佝偻病体征。

25-(OH)D与PTH

CKD-MBD的诊断依赖于实验室检查。CKD-MBD的生化异常可能从CKD3期开始,因此,指南推荐CKD3期(儿童从CKD2期)开始监测血清钙、磷、PTH和碱性磷酸酶活性。建议CKD3~5期患者检测25羟维生素D水平。如果PTH<100pg/ml提示ABD;>800pg/ml属于高转换型骨病;居于两者之间(特别是100~500pg/ml)时,其诊断十分困难,因为ABD患者的血PTH亦可达300pg/ml或更高,这是因为PTH1~84测定本身存在较大的测定误差,因而最好同时测定两种组分。

骨密度和骨影像检查

由于病理生理机制不同,在CKD1~3期可称为传统意义上的继发性骨质疏松症。CKD晚期(3~5期)BMD降低应诊断为“CKD-BMD伴低骨量”。CKD-MBD导致骨质量下降而骨密度正常甚至升高。因此,BMD不能预测CKD3~5期患者的骨折风险,而且BMD不能预测肾性骨营养不良症的类型。X线骨骼照片有多种骨骼疾病和(或)异位钙化。采用99mTc-MDP(放射性锝-磷酸甲烯,technetium-99m methylene diphosphonate)和51Cr-EDTA(放射性铬-乙胺四乙酸)混合液作无创性骨扫描,测定51Cr-EDTA/99mTc-MDP比值。

肾性骨营养不良症此比值升高;升高的程度与左手骨骼X线照片的骨吸收程度一致,且与血清ALP和PTH水平相关,故可作为病情评估及随访的指标。好发纤维囊性骨炎的部位为锁骨外侧端、掌、指骨近端和胫骨近端内侧。此外,还可有脊柱压缩性和长骨病理性骨折,以及滑动性股骨头。骨硬化多发生于脊椎骨和颅骨,X线照片上为密度增高,正常骨结构变得模糊。异位钙化常见,好发组织为血管、关节周围软组织,包括肌腱、韧带和关节软骨。

非脱钙骨组织形态计量

当佝偻病/骨质软化、骨质疏松、骨硬化和异位钙化合并存在时,骨扫描与骨活检有助于病因鉴别,并可指导治疗。髂骨嵴活检常有类骨质(osteoid)容积和海绵状骨容积增加,成骨细胞和破骨细胞界面均增大,骨小梁周围纤维化增多,未矿化的表现增加。Nisbet等认为,骨扫描的同时静脉注射锝(99mTc二磷酸甲烯,99m-technetium-methylene diphosphonate)和51Cr-EDTA(51Cr ethylene diamine tetraacetate)后,分析51Cr-EDTA/99mTc-MDP比值是判断肾性骨营养不良症的无创性方法。

本病患者的比值大于0.2。肾性骨病诊断的金标准为骨活检。CKD3~5期患者存在不能解释的骨折、持续骨痛、高钙血症、低磷血症及CKD-MBD患者接受二磷酸盐治疗前,应进行骨活检。虽然骨源性ALP明显升高可以排除ABD,但有时仍需要测定骨的其他生化指标或用骨形态计量来鉴别ABD。做过长期血液透析治疗者还有与铝相关性骨病,骨活检铝染色阳性,去铁胺刺激试验(deferoxamine stimulating test)阳性。骨活检组织的非脱钙骨组织形态学分析可以判断病变种类、病情严重程度、骨骼铝和锶的沉积量。

肾性骨营养不良症需与多种临床情况鉴别

与Fanconi综合征和Ⅰ型肾小管性酸中毒鉴别

肾功能轻度障碍时,肾性骨营养不良症应首先与Fanconi综合征和Ⅰ型肾小管性酸中毒鉴别,因为后两种临床综合征也可发生佝偻病/骨软化症,同时对VD作用有抵抗。该3种情况的鉴别见下表。

肾性骨营养不良、Fanconi综合征和Ⅰ型肾小管性酸中毒的鉴别

肾性骨营养不良、Fanconi综合征和Ⅰ型肾小管性酸中毒的鉴别

注:*Fanconi综合征分近端与远端范科尼综合征两大类,前者只有近端肾小管重吸收障碍,故只有糖尿、氨基酸尿和磷酸盐尿;后一类包括Debre-DeToni-Fanconi综合征(成年型)、Lignac综合征(小儿型),又叫胱氨酸储积病、眼-脑-肾综合征(Lowe综合征)和伴甘氨酸尿低血磷性佝偻病(superglycine syndrome),其中眼-脑-肾综合征的佝偻病对VD不抵抗,常在10岁内死于尿毒症。**药物、重金属、Wilson病、高球蛋白血症、慢性肾盂肾炎等

与其他疾病鉴别

有时,肾性骨营养不良症还需要与遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症、轴性骨软化症、骨纤维发育不全等鉴别。

一、遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症

以低磷血症和肾小管磷重吸收率降低及佝偻病为特征,遗传性低血磷佝偻病伴佝偻病伴高钙尿症(hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria,HHRH)是罕见的遗传病,其特点为低磷血症、肾小管磷重吸收率降低和佝偻病。X-性连锁低磷血症(XLH)与HHRH均有低磷血症。在低磷血症情况下,HHRH具有正常的VD代谢作用,其1,25-(OH)2D升高,因而肠对钙的吸收增加,尿钙随之增加,XLH的VD代谢异常,低血磷不能使1,25-(OH)2D升高,故无高钙尿症。此点可供鉴别。HHRH另一特点是肌肉软弱无力,这是XLH所没有的。HHRH的遗传方式可能属于常染色体隐性遗传,血钙正常,肠道高吸收性高尿钙症在禁食情况下消失。用补磷治疗纠正低磷血症,但不能改善肾脏的失磷状态。

二、轴性骨软化症

轴性骨软化症(axial osteomalacia)多属散发性或常染色体显性遗传。其发病机制是由于成骨细胞缺陷,骨前质虽然丰富但不易钙化。主要表现为脊椎和骨盆呈骨软化症改变,但无病理性骨折(Looser线)。以颈椎及肋骨最明显,四肢骨无改变,故称轴性骨软化症,多见于中年男性。轴性骨痛隐晦,少数患者的血磷偏低,多数患者的生化指标无异常。用大量VD治疗无效。

三、骨纤维发育不全

骨纤维发育不全(fibrogenesis imperfecta ossium)的病因是由于层状骨胶原合成异常所致。本病多发生于中年成人,男女均可患病。骨痛逐渐增加且难于控制,以至于不能活动,卧床不起;亦可有自发性骨折。除颅骨外,放射检查可见全身骨骼皆有改变。疾病初期只有低骨量,以后逐渐出现骨质软化症,间有骨密度增加呈鱼网状。骨皮质变薄使骨皮质与骨髓腔分界不清。骨外形正常,可有骨折和假性骨折。血钙磷正常但ALP增高。极化光显微镜下,可见胶原纤维异常,缺乏双折射特征,有些区域呈圆环状骨胶原。本症尚无特效治疗。

四、巨大多核破骨细胞现象

长期用含氮二膦酸盐(aminobisphosphate)治疗可抑制破骨细胞的骨吸收活力,破骨细胞因刷状缘消失或裂变而不再具有骨吸收能力,并出现细胞凋亡信号逸脱现象:细胞核不断积聚,或破骨细胞与其前身细胞-单核巨噬细胞前体细胞融合,其寿命延长。这种破骨细胞过度核化,细胞巨大,抵抗了巨噬细胞的消化清除作用。巨大多核破骨细胞还可见于甲旁亢、Paget骨病、骨巨细胞瘤(giant cell tumor)或纤维增殖不良症(fibrous dysplasia),应注意鉴别。

慢性肾衰异位钙化与引起异位钙盐沉着症和异位钙化的其他疾病鉴别

引起异位钙盐沉着症和异位钙化的疾病很多,临床上以继发性甲旁亢和原发性甲旁减多见。由于遗传因素所致者包括婴幼儿泛发型动脉钙化症(generalized arterial calcification of infancy,GACI;MIM 208000)、家族性肿瘤样钙盐沉着症(familial tumoral calcinosis,FTC)、Fahr综合征、遗传性黄嘌呤尿症和原发性高草酸尿症等。

婴幼儿泛发型动脉钙化症

婴幼儿泛发型动脉钙化症是由于编码2型跨膜糖蛋白细胞外酶ENPP1突变(75%)或其他基因突变(25%)所致的遗传性疾病。ENPP1突变引起低磷血症、血管钙化/软组织钙化,肌内膜细胞增殖引起血管钙化闭塞、心肌梗死、高血压等。临床表现可分为婴幼儿型和成年型两种类型。婴幼儿型患者在婴幼儿期发病,伴有严重低磷血症和全身性动脉钙化,常早年夭折。成年型者可存活至成年期,临床表现为部分动脉钙化、肾衰,血磷可降低、正常或升高,血清FGF23正常。

家族性肿瘤样钙盐沉着症

家族性肿瘤样钙盐沉着症分为高磷血症性FTC(hyperphosphatemic FTC,HFTC)和正常血症性FTC(normophosphatemic FTC,NFTC)两种。高磷血症性FTC的发病机制可能是FGF23突变引起磷利尿缺陷和高磷血症,KL(Klotho)突变使 FGF23受体相关分子缺陷和GALNT3突变使FGF23 分子的O位糖化缺陷也是高磷血症的重要原因。正常血磷症性FTC主要见于SAMD9突变,患者伴有明显炎症和组织增生。病因主要与FGF23突变有关,此外,GALNT3突变、SAMD9突变等也可引起FTC。FGF23 或GALNT3突变引起高磷血症,由于FGF7和MMP过度表达而引起异位钙化。因为皮肤合成大量FGF7,故皮肤和皮下组织钙化特别明显。临床表现具有一定特征性,如皮肤丘疹、肿瘤样溃疡伴钙盐分泌;个别患者甚至引起走马牙疳、动脉与软组织钙化。

其他综合征

如Fahr综合征、遗传性黄嘌呤尿症、原发性高草酸尿症、髓质海绵肾等。

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