旁癌综合征与旁癌内分泌综合征

约8%的肿瘤细胞分泌激素、多肽、细胞因子或其他能与正常组织有免疫交叉反应的物质，影响多种组织（内分泌、神经、皮肤、血液、结缔组织等）的功能，出现不同表现的一种临床现象。能分泌生物活性物质的肿瘤很多，大部分为恶性肿瘤，如小细胞肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和血液系统肿瘤等。

肿瘤分泌激素性物质引起旁癌内分泌综合征

旁癌内分泌综合征（paraneoplastic endocrine syndromes）主要有抗利尿激素分泌不适当综合征、肿瘤相关性高钙血症、肿瘤所致的Cushing综合征、肿瘤相关性低血糖症和肿瘤所致的骨质软化症。

抗利尿激素分泌不适当综合征

抗利尿激素（arginine vasopressin，AVP；antidiuretic hormone，ADH）分泌不适当综合征（syndrome of inappropriate AVP secretion，SIADH）是由于AVP过量分泌导致体内水分潴留、稀释性低钠血症、尿钠与尿渗透压升高的临床综合征。SIADH的起病隐匿，多继发于呼吸系统疾病、肿瘤、炎症、药物应用或外科手术。

多种肿瘤可异源性分泌AVP，以小细胞型肺癌、原发性脑肿瘤、血液系统恶性肿瘤、胸腔内非肺部癌肿、皮肤肿瘤、胃肠道癌肿、妇科癌肿、乳腺癌、前列腺癌及各种肉瘤相对多见。胸腺神经母细胞瘤、腹膜乳头状癌、淋巴瘤相关性噬血细胞综合征、非小细胞型肺癌伴多发性旁癌综合征（multiple paraneoplastic syndrome）也可引起SIADH。

与一般的胃肠疾病、过度利尿、肾上腺皮质功能减退、脑盐消耗（cerebral salt wasting）、肾病等引起的低血容量性低钠血症不同，SIADH导致的是正常血容量性低钠血症（euvolemic hyponatremia），其特点是体位对生命体征没有影响，缺乏水肿，中心静脉压正常，血尿酸＜4mg/dl （×59.485=μmol/L），血尿素氮＜10mg/d（×0.357=mmol/L），尿钠＞40mmol/L，尿渗透压＞100mOsm/kg。使用静脉用生理盐水治疗SIADH时，必须注意0.9%的NaCl的渗透压为308mOsm/kg，如果尿液的渗透压高于此值（SIADH患者常常如此），输入生理盐水将导致自由水（free water）潴留和血清钠的进一步下降。高渗盐水（3%）的渗透压是1026mOsm/kg，故适用于SIADH的治疗。

肿瘤相关性高钙血症

肿瘤引起的高钙血症有4种可能原因：①肿瘤细胞分泌PTHrP（80%，注意见于鳞癌）；②骨转移性肿瘤细胞直接产生破骨作用（20%，注意见于乳腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤）③肿瘤细胞合成和分泌维生素D（罕见，注意见于某些淋巴瘤）；④肿瘤异位分泌PTH。高钙血症患者发生恶心、呕吐、乏力、疲倦、肾衰和昏迷的因素决定于高钙血症的程度，血钙＞14mg/dl（×0.25=mmol/L）者的症状均较严重，其次也与血钙升高的速度相关。怀疑高钙血症时，应测定血清离子钙（正常4.5～5.6mg/dl）、PTH 10～55pg/ ml（×1.0=ng/L）、PTHrP（＜2.0pmol/L）。典型病例的特点是血钙和PTHrP升高而PTH降低。不能测定离子钙时，血清总钙需要用血清白蛋白水平校准，校正的血钙（mg/dl）=测得的钙（mg/dl）+［0.8×（4.0-白蛋白（mg/dl）］。高钙血症的治疗见第14章第104节。

肿瘤所致的Cushing综合征

5%～10%的Cushing综合征属于旁癌综合征的表现，其中的50%～60%是由于肺的神经内分泌细胞癌（如小细胞肺癌和支气管类癌）引起的。肿瘤细胞分泌ACTH或CRH；血清基础皮质醇＞29μg/dl（×27.588=nmol/L），尿流离皮质醇＞47μg/24h，午夜ACTH＞100ng/L。治疗的重点是降低血清皮质醇水平，适合的药物有酮康唑、米托坦、甲吡酮或氨鲁米特，降压药、利尿剂也有助于控制症状，奥曲肽类药物可阻滞ACTH的分泌，依托咪酯（etomidate）与米非司酮（mifepristone）亦可选用。

肿瘤相关性低血糖症

肿瘤相关性低血糖症（tumorassociated hypoglycemia）少见，病因有胰岛素瘤和胰腺外肿瘤（非胰岛细胞肿瘤性低血糖症，non-islet cell tumor hypoglycemia，NICTH）。低血糖症反复或持续发作，血糖常低于20mg/dl（×0.0555=mmol/L）。非胰岛细胞肿瘤分泌IGF-2或胰岛素（罕见）。除了发作性低血糖症外，NICTH的特点是血清胰岛素＜1.44～3.60μIU/ml（×6.945=pmol/L），C肽（C-peptide）＜3ng/ml（×0.331=nmol/L），IGF-1正常而IGF-2升高，IGF-2与IGF-1之比值＞15。相反，胰岛素瘤患者的血清胰岛素和C肽升高而IGF-2与IGF-1之比值正常。肿瘤相关性低血糖症的治疗见第21章第186节。

肿瘤所致的低磷血症/骨质软化症

肿瘤所致的骨质软化症（tumor-induced osteomalacia，TIO）少见。引起骨质软化症/佝偻病的肿瘤大多数属于间质的肿瘤，如硬化血管瘤、血管内瘤、血管外皮细胞瘤、巨细胞瘤、巨细胞修复性肉芽肿、血管纤维瘤、神经瘤、非骨化纤维瘤、前列腺癌及表皮痣综合征等。其中近半数为血管瘤，尤其是血管外皮细胞瘤所致。且绝大多数为良性肿瘤，但亦见于表皮癌、内皮层癌、纤维增生异常症或神经纤维瘤。本综合征的病因主要与肿瘤分泌排磷素（FGF23）或1，25-（OH）₂D抵抗有关。

旁癌神经综合征影响生活质量

旁癌神经综合征（paraneoplastic neurologic syndromes，PNS）见于大约1%的肿瘤患者，以小细胞肺癌、淋巴瘤和骨髓瘤多见。发病基础是肿瘤细胞与神经组织间的免疫交叉反应。机体针对肿瘤细胞产生相应的抗体（肿瘤性神经抗体，onconeural antibodies），由于抗原的相似性，引起自身神经组织的免疫反应。一般80%的PNS能在肿瘤诊断之前检出，而且可能造成永久性神经损害，因此应早期实施免疫抑制治疗。

主要症状有认知和个性改变、运动失调、脑神经功能障碍、虚弱、麻木。中枢神经的表现包括边缘性脑炎（limbic encephalitis）与旁癌性脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration）、神经-肌肉接头病变（Lambert-Eaton肌无力综合征和重症肌无力），周围神经病变包括自主神经病变与亚急性感觉神经病变。但是这些病变并非肿瘤所特有，因此需要与神经系统感染、中毒、代谢障碍等鉴别；另一种可能性是肿瘤转移所致的器质性神经损伤。

PNS的诊断主要根据影像检查、血清标志物、脑电图、神经传导测定、肌电图和脑脊液检查。肿瘤神经抗体（onconeural antibodies）分为3类：①分子结构明确且与肿瘤关系密切的肿瘤神经抗体，如神经元突触前膜蛋白（amphiphysin）抗体、CV2（CRMP5）抗体、Hu（ANNA-1）抗体、Ma2抗体、recoverin抗体、Ri（ANNA-2）抗体、Yo（PCA-1）抗体等；②分子结构部分明确的肿瘤神经抗体，如ANNA-3抗体、mGluR1抗体、Tr抗体、Zic4抗体、PCA-2抗体等；③肿瘤和非肿瘤时均可能出现的肿瘤神经抗体，如乙酰胆碱受体抗体（AchR）、烟碱型乙酰胆碱受体抗体、VGCC-乙酰胆碱受体抗体、VGKC-乙酰胆碱受体抗体等。肿瘤神经抗体的阳性率约70%，但假阴性率也很高。

PNS的治疗包括糖皮质激素和糖皮质激素节俭剂（corticosteroid-sparing agents），后者包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、抗CD20单抗利妥昔（rituximab）、Ⅳ型免疫球蛋白（Ⅳimmunoglobulin，ⅣIG）等。ⅣIG的作用是：①中和肿瘤神经抗体；②阻滞肿瘤神经抗体的指标作用；③增加调节T淋巴细胞的数目与反应性；④加速肿瘤神经抗体的分解与清除。

旁癌皮肤-风湿病综合征缺乏特异表现

旁癌皮肤与风湿病综合征（paraneoplastic dermatologic and rheumatologic syndromes）症状缺乏特异性。

1. 黑棘皮病：黑棘皮病（acanthosis nigricans）表现为皮肤增厚和色素沉着，主要分布于腋窝和颈部，可同时累及表浅黏膜。多数患者伴有高胰岛素血症和显著的胰岛素抵抗。引起黑棘皮病的肿瘤很多，主要见于胃肠腺癌。据报道，大约90%的手掌黑棘皮病（tripe palms）强烈提示胃肠腺癌。
2. 皮肌炎：皮肌炎（dermatomyositis）的本质为炎症性肌病，多数在发生严重肌无力前，有多发性皮肤损害表现，如紫红色皮疹（多见于上睑）、红斑疹（多见于颈部、背部、胸部和肩部）、丘疹或鳞屑疹（多见于足趾），在这些皮肤损害中，10%～25%与肿瘤相关。肌肉损害除表现有肌无力和肌肉酸痛外，肌酸磷酸激酶活性升高，肌电图有特征性改变，肌肉活检能发现肌萎缩和血管周围B淋巴细胞和T淋巴细胞浸润，提示肿瘤相关性皮肌炎的其他依据是肌炎发展迅速，血沉增快，肌酸磷酸激酶活性明显升高而缺乏雷诺现象（Raynaud phenomena）。
3. 肥大性骨关节病：肥大性骨关节病（hypertrophic osteoarthropathy）与血管内皮细胞生长因子、血小板衍化生长因子和前列腺素E₂的分泌有关，其特点是骨膜骨赘增生（periostosis）和长骨/指骨等的骨干骨膜下新骨形成（杵状指，digital clubbing）、关节肿胀与疼痛；90%与肿瘤（肺癌）直接相关，另外10%可能是肺纤维化、心内膜炎、Graves 病、炎性肠病等所致。只有极少数属于原发性肥大性骨关节病（厚皮性骨膜病，pachydermoperiostosis）。
4. 白细胞破碎性血管炎：白细胞破碎性血管炎（leukocytoclastic vasculitis）主要见于非肿瘤性病变，少数与血液系统恶性肿瘤、肺部肿瘤、胃肠或泌尿生殖道肿瘤有关，表现为下肢皮肤紫癜，伴有疼痛、瘙痒、发热，血中存在肿瘤相关性抗原，小血管发生免疫复合物沉积，诱发血管炎症。
5. 副肿瘤性天疱疮：副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus）的皮肤病变严重，预后不佳。发病与肿瘤（主要是B淋巴细胞浸润性疾病）产生的相应抗体有关。
6. 急性热性嗜中性皮肤病：亦称为Sweet综合征，约20%的患者伴有肿瘤（如急性粒细胞性白血病、乳腺癌、胃肠或泌尿生殖系统肿瘤等），临床表现是突然起病，皮肤疼痛、红斑和发热，面部、躯干和四肢出现疼痛性结节，中性粒细胞明显升高。

旁癌血液系统综合征存在多种类型

1. 嗜酸性粒细胞增多症：肿瘤（淋巴瘤、白血病等）所致的嗜酸性粒细胞增多症（eosinophilia）与肿瘤细胞分泌的嗜酸性粒细胞生长因子白细胞介素-3（IL-3）、IL-5及GMCSF有关。原发性嗜酸性粒细胞增多症亦是血液系统肿瘤的重要表现之一，而克隆性嗜酸性粒细胞增多与FIP1L1、PDGFR-α、PDGFRβ、FGFR等基因重排有关。此外，引起继发性嗜酸性粒细胞增多症的其他原因有过敏反应、寄生虫感染、血管结缔组织疾病等。
2. 粒细胞增多症：大约15%的粒细胞增多症（granulocytosis）是由于肿瘤（肺癌、胃肠肿瘤、脑肿瘤、肾脏和妇科肿瘤等）所致，血液粒细胞总数达（12～30）×10⁹/L，个别达50×10⁹/L。
3. 纯红细胞再生障碍性贫血：纯红细胞再生障碍性贫血（pure red Cell aplasia）主要见于胸腺瘤，其次为淋巴瘤和白血病，偶尔见于干细胞缺陷症（stem-cell defect，myelodysplasia）、HIV感染、带状疱疹或肝炎患者。
4. 血小板增多症：与肿瘤相关的血小板增多症（thrombocytosis）患者，其血小板计数通常大于400×10⁹/L，其次见于反应性血小板增多症或急性失血。