非β细胞肿瘤导致的低血糖症(non-islet cell tumor-induced hypoglycemia,NICTH)属于旁癌内分泌综合征(paraneoplastic endocrine syndromes)中的一种,又称为肿瘤相关性低血糖症(tumor-associated hypoglycemia),一般仅指胰腺外肿瘤所致的低血糖症,不包括胰岛β细胞瘤(胰岛素瘤)引起的低血糖症。

NICTH多见于间皮来源的肿瘤

间皮来源的肿瘤主要包括纤维肉瘤、间皮瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管外皮细胞瘤、神经纤维瘤和淋巴肉瘤等。这些肿瘤中1/3以上发生于腹膜后,另1/3发生于腹腔内,其他在胸腔等处。这些肿瘤即使是恶性的,一般也生长较慢,但部分患者在切除肿瘤后仍存在轻度低血糖症,其原因未明。此外,导致空腹低血糖症的非β细胞肿瘤还有肝细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤(常为恶性)、肾脏肿瘤、类癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、成神经细胞瘤或副神经瘤(包括嗜铬细胞瘤)和CD34+成纤维干细胞肿瘤(如单发性纤维瘤)也偶尔伴有低血糖症。发生空腹低血糖症的肾上腺皮质肿瘤一般较大,类固醇激素分泌正常或增多。伴低血糖症的类癌多来源于回肠、支气管或胰腺。但是,常见的癌肿如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和畸胎瘤极少发生低血糖症。

肿瘤分泌巨IGF-2导致NICTH

IGF-2基因是一种特异性表达的亲本等位基因(parental allele-specific expression;印迹基因,imprinted gene)。IGF-2基因与另外两个肿瘤抑制基因H19和p57KIP2均位于11p15。在正常细胞中,IGF-2基因属于母方印迹,而H19和p57KIP2起了保持IGF-2基因印迹特性的作用。IGF-2基因产物前IGF-2原(pre-pro-IGF-2)含有180个氨基酸残基,其中包括N-端信号肽(24AA)和成熟IGF-2(67个氨基酸残基,7.5kD)及C端扩展肽(89个氨基酸残基)。肿瘤细胞自分泌和旁分泌的畸变IGF-2原(aberrant pro-IGF-2,big IGF-2)具有较强的胰岛素代谢活性,即:①肝糖输出和肝糖异生不足;②脂肪分解减少,血清流离脂肪酸和胰岛素下降;③外周组织和肿瘤组织糖消耗增加,因而可引起NICTH,肿瘤过度表达IGF-2的原因是肿瘤抑制基因突变或印迹功能丢失,有时也与肿瘤表达过量的IGFBP-2、-4、-5和-6,或者与IGF-2的糖化异常有关。

NICTH的发病机制未明,主要与下列因素有关:

  1. 肿瘤细胞的IGF-2基因过表达,但合成和分泌的大量IGF-2主要为IGF-2的前体分子(巨IGF-2,big’-IGF-2);
  2. 大量的IGF-2占据胰岛素受体(虽然两者的的受体结构完全不同,但IGF-2与胰岛素的分子同源性较高);
  3. IGF-2与胰岛素受体结合后,引起胰岛素、GH、IFG-1和IGF-结合蛋白(IGFBP)的继发性变化,最终导致低血糖症;
  4. 有些NICTH的发病与肿瘤细胞的前激素原转化酶失活有关。

非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制见下图。引起NICTH的其他可能性有:①胰岛β细胞肿瘤或胰腺外异位胰岛素分泌瘤(异位胰岛素分泌瘤,ectopic insulinproducing tumours);②巨大的原位或转移性肿瘤破坏肝脏或肾上腺,引起继发性肝衰竭和糖皮质激素缺乏,因肝糖输出减少或糖异生障碍而引起低血糖症;③肿瘤分泌的一些细胞因子能干扰糖代谢的某个环节而导致低血糖症,如胰岛素受体抗体(主要见于Hodgkin病或血液系统的其他恶性肿瘤)、肿瘤细胞因子(如TNF-α、IL-1和IL-6等)、儿茶酚胺(见于嗜铬细胞瘤)、IGF-1和IGF-2(主要是巨IGF-2)等。

非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制

注:非胰岛肿瘤相关性低血糖症的发病机制未明,但与肿瘤抑制基因突变、酪氨酸激酶基因突变印迹功能丢失等因素有关,肿瘤不能分解自分泌的大量巨IGF-2,巨IGF-2进入血循环,并与成熟的IGF-2及IGF-1竞争IGFBP,使正常的IGF-2-IGFBP-3-酸不稳定亚基(acid-labile subunit,ALS)形成障碍,故形成大量的40~50kD的二聚体复合物(binary complxes),同时流离的IGF-1和IGF-2增多。因为IGF二聚体复合物和流离IGF-1与IGF-2均容易透过毛细血管,使组织中的流离IGF,特别是巨IGF-2明显增加,作用于胰岛素受体,诱导胰岛素样代谢活性(脂肪、肝脏和肌肉的糖利用加强)和低血糖症。同时,IGF-I、IGFBP-3、IGFBP-5和ALS均属于GH分泌的肽类,这些因子增多可反馈抑制垂体GH分泌,导致巨IGF-2/IGFBP/ALS三聚体减少,形成巨IGF-2/ IGFBP二聚体增多,巨IGF-2/IGFBP/ALS三聚体降低和巨IGF-2分离入血之间的恶性循环。IGF-2:胰岛素样生长因子-2;IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白;GH:生长激素;FFA:流离脂肪酸。

胰岛素受体和IGF-1受体及其它们的杂合受体(hybrid receptors)的分子同源,且结构与作用方式相似,均以表达内源性酪氨酸激酶活性(intrinsic tyrosine kinase activity)为特征。当一个细胞同时表达IGF-1受体(IGF-1R)和胰岛素受体(IR)时,杂合受体的合成以随机方式进行,IGF-2可以与这些杂合受体高亲和力结合,并产生胰岛素的代谢效应。此外,IGF-2也与IGF-2R结合。由于IGF-2R的主要作用是将Golgi体的溶酶体酶转运至溶酶体内,因此IGF-2的生理效应是作为清道夫受体(scavenger receptor)而促进IGF-2的细胞内吞(内吞作用,endocytosis)、细胞外IGF-2降解和调节血清IGF-2的水平。

IGFs的降血糖强度只有胰岛素的1/10,但在正常人血清中,IGFs的浓度大约是胰岛素的1000倍。正常情况下,>90%的IGFs与IGFBP(主要来自肝脏)结合,而IGFBP-3占IGFBP总量的90%以上。70%~80%的IGFs属于150kD三聚体(ternary complex),仅1%以下的IGFs以流离形式存在于血清中。由于IGFs三聚体的分子量大,不能透过毛细血管膜,因此其半衰期长(t1/2为15小时,二聚体为25分钟,而流离IGF为10分钟)。但是,非结合型IGFs和二聚体IGFs在血液和组织液中进行不断交换,并与IGF受体及胰岛素受体结合。

因胰岛素受体(IR)基因的11号外显子剪接差异,细胞可合成胰岛素受体的两种异构体——IRA和IRB。IRA主要在胚胎和恶性肿瘤组织中表达,而IRB主要在以胰岛素为介导的糖代谢组织(如肝脏、肌肉和脂肪)中表达。正常情况下,IGF-I与IRA和IRB的亲和力低,但IGF-2与IRA和IGF-1R呈高亲和力结合,其最终生物学作用是细胞的有丝分裂增强;相反,IGF-2与IRB的低亲和力结合导致胰岛素样代谢效应(组织利用糖增加,血糖降低)。

巨IGF-2可以置换IGFBPs中的IGFs,使血清流离IGF-2升高,并通过负反馈机制,抑制GH的分泌,进一步加重低血糖症的病情。

NICTH以低胰岛素血症性低血糖症为特征

NICTH的临床特点是低胰岛素血症性低血糖症,即血清胰岛素<1.44~3.60μIU/ml(×6.945=pmol/L),C肽<3ng/ml (×0.331=nmol/L),IGF-1正常,IGF-2∶IGF-1之比>15。相反,胰岛素瘤患者的血清胰岛素和C肽升高而IGF-2∶IGF-1之比值正常。由于β细胞胰岛素分泌、脂肪分解和酮体生成均被抑制,故血清GH和β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate,β-OHB)降低;而巨IGF-2或E肽(E-peptide,含第68~88号氨基酸)升高,有时还伴有IGFBP-2增加。颗粒筛选层析(size-exclusion acid chromatography)被认为是测定巨IGF-2的金标准,但似乎用16.5%硫酸十二烷两性离子钠-聚丙乙烯凝胶(tricine-sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gels)免疫杂交测定更为快速而有效。血清IGFBP-3和血钾降低(IGF-2的胰岛素样作用所致)、总IGF-2∶IGF-I升高、胰高血糖素正常以及肝糖原储存增多也有一定的诊断价值。CT和MRI等影像检查能发现非胰腺肿瘤,但氟-脱氧葡萄糖-PET未必能检出肿瘤。

NICTH的其他病因可能很多,但作用机制未明。目前认为主要有下列特点:①肝糖输出减少;②肿瘤消耗糖过多;③成熟IGF-2分泌过多,IGF-1或胰岛素分泌增加;④恶病质、肾功能和肝功能障碍;⑤B型肝炎免疫标志物促进血液IGF-2的代谢,丙型肝炎相关性骨质硬化症(hepatitis C-associated osteosclerosis,HCAO)患者血巨IGF-2与IGFBP-2升高,但这些患者不发生低血糖症,而NICTH患者也不发生骨质硬化症,其可能原因是IGF-2E原(pro-IGF-2E,含1~104号氨基酸)与骨质硬化相关,而IGF-2E原(pro-IGF-2E,含1~88号氨基酸)仅仅与低血糖症相关,同时HCAO患者的150kD三聚体(150kD ternary complexes)的形成是正常的。

值得注意的是,由于畸变型IGF-2原是肿瘤分泌的仅有局部作用的激素原,因而用放射免疫法或放射受体法测得的血清IGF-2可能升高、正常甚至降低,给诊断带来极大困难。但是,当用酸性生物凝胶P-60柱层析(Biogel P-60 column chromatography)后发现,大约70%的IGF-2存在于高分子(10~17kD)中,30%存在于7.5kD的小分子中(正常血清中的高分子IGF-2 仅占10%~20%)。

除低血糖本身的表现外,一些患者有肢端肥大症样(acromegaloid)皮肤改变,如皮赘(skin tags)、皮脂增多和酒渣鼻(rhinophyma)等;其原因可能与升高的IGF-2与IGF-2受体持续结合有关。认识这些临床表现有助于NICTH的早期诊断。

综合治疗NICTH

发现肿瘤后应立即手术切除。除了输入葡萄糖外,二氮嗪-氯噻嗪复方制剂、胰高血糖素、生长抑素类似物、糖皮质激素和GH也有一定升高血糖效果。

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