胰岛素瘤的临床表现与诊断依据

大多数胰岛素瘤分泌的胰岛素异常,空腹血糖降低时,胰岛素分泌并不相应减少,结果导致相对性高胰岛素血症。门脉及周围血循环的高胰岛素血症使血糖生成减少,葡萄糖利用增多,空腹状态时血糖进一步降低。胰岛素细胞癌患者的低血糖常更严重,多伴有肝大、消瘦、腹泻、腹内肿块和腹痛等。

空腹低血糖症是胰岛素瘤的突出表现

有些胰岛素瘤可引起餐后(反应性)血糖降低,而无明确的空腹低血糖症,然而大多数患者的餐后血糖较低伴有空腹低血糖症。发作时,交感-肾上腺能系统兴奋的临床征群和中枢神经障碍明显。但随着病情进展,老年患者的交感-肾上腺能系统兴奋症状越来越隐匿。

本病的临床表现主要由低血糖所致。多数起病缓慢,主要诱因为饥饿、劳累和精神刺激,有时与饮酒、月经来潮和发热等有关。低血糖多发生于清晨或黎明前或饭前饥饿时,由轻渐重,由偶发到频发,逐渐加重加频,从每年仅1~2次发作逐渐增加至每日数次发作。低血糖发作的频率有很大的个体差异,决定于肿瘤分泌胰岛素量、机体对低血糖的应激能力和自动加餐的次数,不少病例固定于凌晨由闹钟唤醒后进食得以避免低血糖发作。发作时间长短不一,最短仅3~5分钟,长者可达数日,甚至1周以上。进食或注射葡萄糖后可中止发作。胰岛素瘤的主要临床表现见下表。

胰岛素瘤的临床表现

胰岛素瘤的临床表现

注:Crain(%)报道的资料为193例;国内报道的资料为45例。

由于中枢神经主要依赖糖提供能量,本病以神经精神症状为突出表现。低血糖时,一般大脑皮质先受累,如低血糖持续存在,则中脑、脑桥和延髓相继受影响。中脑、脑桥和延髓受累时常发生昏迷。临床表现与血糖降低程度不一定成比例,初发者血糖未降至2.8mmol/L以下即可出现症状,久病者的血糖可降至0.95mmol/L仍清醒自如。症状出现常与血糖降低速度有关。久病者常有智力、记忆力和定向力障碍。有的患者发作时可只表现为精神失常、性格怪异,个别可呈现妄想狂与痴呆。严重时出现昏迷、瞳孔对光反射消失、癫痫样抽搐、偏瘫和各种病理反射。

血糖迅速降低时,常伴有交感神经兴奋表现。发生心悸、乏力、饥饿、苍白、冷汗和手足震颤等;缓慢降低时,表现为思想不集中、思维和语言迟钝、不安、头晕、视力模糊和步态不稳,有时出现狂躁、感觉和行为异常。血糖长期降低时,神经精神症状和交感神经兴奋两类症状可同时出现。

临床转归取决于治疗时机和胰岛素瘤性质

得到早期诊断和早期治疗的患者预后良好,一般不留后遗症。低血糖症未被及时诊治可导致患者死亡。长期和反复的低血糖发作常严重影响脑功能和认知功能,出现不可逆性脑损害,导致语言迟钝、视力模糊、步态不稳、行为异常、癫痫样抽搐或偏瘫等。另一方面,患者为了预防低血糖发作,常进食过多,引起肥胖,后者又可导致代谢综合征和高血压等并发症。恶性胰岛素瘤的病情重,常伴顽固性低血糖症,预后不良。

根据胰岛素释放指数确定空腹高胰岛素血症性低血糖症

患者出现下述情况时,应考虑胰岛素瘤的可能:①原因不明的意识紊乱;②贪婪的食欲或不能解释的体重增加;③发作时抽搐或暂时性神经系统功能紊乱;④急性酒精中毒样发作,但又没有饮过酒;⑤频繁发作的癫痫,而且多数发作在清晨或空腹以及体力活动时。

低血糖症的诊断依据是典型的Wipple三联症:①空腹和运动促使低血糖症发作;②发作时血浆葡萄糖低于2.8mmol/ L;③供糖后低血糖症状迅速缓解。根据血糖及血浆胰岛素或C肽同步测定,计算胰岛素释放指数和修正的胰岛素释放指数,可发现与血糖降低不相适应的高胰岛素血症,从而肯定胰岛素瘤的诊断,必要时辅以激发试验,影像检查可帮助胰岛素瘤定位。

血糖测定

本病空腹或发作时血糖低于2.8mmol/L,不能排除本病者应连续5天以上测定空腹血糖,如多次血糖在2.8mmol/L以下,则本病可能性大。

血胰岛素测定

正常人空腹血浆免疫反应胰岛素(IRI)浓度为5~10mU/L,很少超过30mU/L,胰岛素瘤时,血浆IRI升高。但由于胰岛素分泌常呈周期性与脉冲性,外周血中峰值和最低值可相差5倍,以致一次测定可不显示增高;另外,肥胖者、肢端肥大症、Cushing综合征、妊娠后期或口服避孕药者也可出现高胰岛素血症。因此,单纯根据血浆胰岛素测定不能诊断胰岛素瘤。

血胰岛素原/胰岛素比值

有些患者血浆胰岛素无明显升高,而胰岛素原升高。正常人胰岛素原/胰岛素比值<22%,85%~100%的胰岛素瘤病例高于此值,胰岛素细胞癌的比值更高(30%~80%)。但在慢性肾衰、肝硬化和甲亢时,此比值也轻度增高。

胰岛素瘤患者由于肿瘤细胞合成胰岛素原增加,且胰岛素不能在细胞内贮存,因而肿瘤细胞中及血浆中胰岛素原、C肽及胰岛素原/胰岛素的比值均明显增加,如能排除慢性肾衰、肝硬化和甲亢,则空腹血浆中胰岛素原/胰岛素>22%可作为胰岛素瘤的诊断依据(下表)。但必须注意,RIA法测定胰岛素使用的是多克隆抗体,后者可与胰岛素原起部分交叉反应,测定血浆“真胰岛素”可避免交叉反应。免疫放射测定提高了特异性和敏感性,但仍要考虑体重和血糖水平对血浆胰岛素的影响。

胰岛素瘤诊断试验的比较

胰岛素瘤诊断试验的比较

注:IRI/G:胰岛素释放指数;[IRI×100]/[G-30]:修正的胰岛素释放指数;括号中的%为胰岛素瘤患者中该项指标的阳性率。

血C肽测定

C肽和胰岛素同时分泌,且C肽具有抗原性,故利用免疫学方法测定C肽可反映胰岛细胞的分泌功能。正常人空腹血清C肽为(3.33±0.08)nmol/L,24h尿C肽为(36±4)μg。胰岛素瘤或胰岛β细胞增生时,血清和尿C肽增加。由于外源性胰岛素不含C肽,不会干扰C肽测定,故正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者如同时有胰岛素瘤,本试验有较大诊断价值。上述4种检查一般联合进行,以提高鉴别效率(下表)。

胰岛素释放指数和胰岛素释放修正指数

在测定血糖同时,测定血浆IRI,并计算IRI与葡萄糖浓度的比值(IRI/ G),即胰岛素释放指数。正常人的IRI/G<0.3;非胰岛素分泌增多性低血糖(如反应性功能性低血糖)时,血糖值低,血浆胰岛素值也低,比值变化不大;而在胰岛素瘤时,有95%的病例比值>0.3。胰岛素释放指数对确定内源性高胰岛素血症更有意义,但血糖正常时的比值升高无临床意义。血糖很低而胰岛素无明显升高时,可计算胰岛素释放修正指数,其计算公式为:胰岛素释放修正指数=血浆胰岛素×100/(血糖-30)(胰岛素单位为μU/ml,血糖单位为mg/dl),正常人多低于50,胰岛素瘤大于85。

饥饿-运动试验/胰高血糖素试验/亮氨酸试验协助诊断

饥饿-运动试验

患者晚餐后禁食,次晨8时测血糖。如无明显低血糖,则继续禁食并密切观察,每4 小时或出现症状时测血糖、胰岛素和C肽。如仍不出现低血糖,则在禁食后12、24、36和48小时各加做2小时运动,以促使低血糖发作。一般禁食的最长时间为72小时,但如中途发生严重低血糖反应或诊断已经明确者不必再进行本试验。本病患者多在禁食12~36小时出现低血糖,几乎全部在24~36小时出现低血糖发作,并伴胰岛素不适当分泌,空腹血浆胰岛素升至100~220μU/ml(717~1434pmol/L)。由于健康人当血葡萄糖浓度为1.665mmol/L(30mg/dl)时,胰岛素分泌降低至0~1mU/L。几乎所有胰岛素瘤病例的胰岛素释放指数和胰岛素释放修正指数均明显升高。正常人胰岛素原占总免疫活性胰岛素的15%以下,胰岛素瘤有较多的胰岛素原释放入血,其比值升高,可达50%以上。C肽亦明显增高。如果禁食72小时仍无发作,则本病的可能性很小。

禁食过程中,机体为了适应能量的需要,血清流离脂肪酸和酮体升高,借此为内分泌代谢性疾病的诊断提高线索。例如,先天性高胰岛素血症和垂体禁食缺乏是儿童低血糖症的注意原因,除了测定血清胰岛素水平外,其他一些指标(如酮体、流离脂肪酸、皮质醇和GH等)对高胰岛素血症的诊断可能更为重要。

胰高血糖素试验

静脉注射胰高血糖素1mg,50%~75%的胰岛素瘤病例在注射后5分钟血清胰岛素升至160mU/L以上或者在30、40和60分钟时分别较注射前增加60mU/L、40mU/L和20mU/L以上,同时血糖升高不明显,试验完后往往低血糖持续较长时间。

亮氨酸试验

在30分钟内静脉注射亮氨酸200mg/ kg体重,如血葡萄糖降低1.39mmol/L(25mg/dl)以上,血浆胰岛素增加30mU /L以上,或在30、60和90分钟时,血浆胰岛素分别增加20mU/L、15mU/L和10mU/L,强烈提示胰岛素瘤的诊断。约80%的本病患者呈现亮氨酸过度反应。但在儿童病例,本试验不能鉴别胰岛细胞增生与胰岛素瘤。误服磺脲类药物的正常人也可以出现亮氨酸试验假阳性。本试验阴性不能排除胰岛素瘤的存在。

影像检查定位胰岛素瘤

胰岛素瘤术前定位有助于提高手术成功率,缩短手术时间,避免再次手术。尽管目前影像学及新的定位技术有所发展,但仍然很难发现直径小于1.0cm的肿瘤。例如,经腹B超的阳性率约30%,增强CT/MRI阳性率不足60%,胰腺动脉灌注CT扫描和选择性动脉内钙刺激肝静脉取血测定胰岛素(calcium arterial stimulation)定位胰岛素瘤阳性率70%~80%,胃镜下超声检查和增强超声检查定位准确率约90%。组合不同的术前定位检查可以提高胰岛细胞瘤定位的准确率。术中定位主要是高分辨超声检查和胰腺静脉分段取血。GLP-1受体闪烁显像定位胰岛素瘤的有效性有待进一步证实。因此,胰岛素瘤的术前诊断不能过分强调并依赖于影像检查,这是因为:

  1. 胰岛素瘤可以凭生化检查和激素测定明确诊断;
  2. 胰岛素瘤几乎全部位于胰腺内,或者最多也只是“异位”至Vater壶腹部;
  3. 胰岛素瘤的体积很小,难以被现有的影像检查发现;
  4. 影像检查不能鉴别胰腺内“结节”或“肿块”的生物学性质和内分泌功能;
  5. 术中可用高分辨B超和分子探针定位,并可用实时血糖和胰岛素监测判断肿瘤是否被清除。

高分辨率B超和CT

可作为筛选检查,但阳性率低。由于肿瘤通常<2cm,CT的阳性率约50%。内镜超声发现80%~90%的肿瘤,而术中B超的阳性率在95%以上。

腹腔选择性动脉造影

Olsson首先应用腹腔选择性动脉造影(SAG)诊断胰岛素瘤,随后报道其阳性率达90%以上。阳性者于病变处可见肿瘤瞬间充盈、肿瘤染色、血管增多和胰内小动脉呈不规则扩张。同一患者在连续摄片上,同一部位可见到不同的征象。动脉钙刺激试验(calcium arterial stimulation test)是在术中造成选择性胰动脉内高钙血流并在肝静脉采样定位胰岛素瘤的合适方法。该法于1989年由Doppman等首先采用,其原理是:肿瘤细胞对钙的反应与正常β细胞有别,定位成功率88%(MRI 43%;血管造影36%,CT 17%,B超9%)。在完成动脉造影后,将10%葡萄糖酸钙用生理盐水稀释后注入动脉内,用量C0.0125mmol Ca2+/kg体重,并于-20、20、40和60秒时分别自左(或右)肝静脉采血测定血胰岛素和血糖等。结果判断的标准是:如果血胰岛素升高大于基础值2倍以上可认为属于阳性反应。在没有动脉的解剖变异情况下,如果从胃十二指肠动脉或肠系膜上动脉注入钙剂,那么阳性反应提示胰岛素瘤位于胰腺的头颈部。如果自近端脾动脉或中脾动脉注入钙剂,那么阳性反应说明肿瘤位于胰体或胰尾部;而自肝固有动脉注入钙剂后的阳性反应表示已经发生肝转移。但是,有时可因动脉解剖变异而发生阳性反应,此时可根据反应最显著者来估计肿瘤的部位。

放射性核素扫描和核素探针

一般放射性核素扫描的检出率甚低。应用标记单克隆抗体(131I-抗胰岛素抗体或131I-抗人C肽抗体)进行扫描,可望提高阳性率。此外,因胰岛素瘤很小而不易被发现;隐性胰岛素瘤(occult insulinoma)占全部胰岛素瘤的10%~20%,Ressetta等用γ-探针(C-Trak,以放射标记的奥曲肽作示踪物)可从形态上与周围组织毫无区别的部位发现胰岛素瘤(直径7mm)。目前,敏感性最高的影像技术是18F-L3,4-二羟苯丙氨酸-PET(fluorine-18,L-3,4-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography,18FDOPA-PET)。

经皮肝门静脉插管分段取血

经皮肝门静脉插管,分段取门脉血标本测定胰岛素有助于肿瘤定位。但需注意,胰静脉内胰岛素浓度可有很大波动,这是因为胰岛素往往呈脉冲(脉冲周期7~15分钟)式分泌。因此,应连续多次取样测定。另外,胰岛素瘤主要分泌胰岛素原,后者半衰期较长,致使跨肿瘤的血浆免疫反应胰岛素梯度变得不明显。但如果在门静脉或脾静脉内发现胰岛素浓度呈阶梯上升,提示相应部位有肿瘤存在。术中作胰静脉插管,分段取血测定胰岛素浓度,也有助于肿瘤定位。动脉造影加选择性静脉采样测定胰岛素的敏感性约80%。

不能定位的胰岛素瘤

只能用胰尾盲目切除术(blind distal pancreatectomy)治疗,但该法的治愈率低,并发症多,现已弃用。

胰岛素瘤与引起低血糖症的其他疾病鉴别

功能性低血糖症

是低血糖症的常见类型,也称神经源性低血糖症,主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态的患者,高糖饮食更容易引起低血糖发作。进食大量葡萄糖(或蔗糖)后,每次发作历时15~20分钟或更久,随后能自行恢复。这类功能性低血糖症一般病史长、症状轻,很少发生知觉丧失,血糖不低于2.2mmol/L,此外,血糖值与症状往往不一致,有时血糖低而无症状;另一些时候,血糖正常但症状很重。胃大部切除术或胃空肠吻合术后,部分患者由于进食糖类迅速吸收,胰岛素反应性分泌过多,而于进食后1~2小时出现低血糖症。

升血糖激素分泌不足引起的低血糖症

常见于以下3种情况:①甲状腺功能减退症:由于甲状腺素分泌减少,致糖在肠道内吸收缓慢,糖原分解减弱,且肾上腺皮质功能也相对低下,空腹血糖可低至2.8mmol/L,但低血糖状态不重。本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝和便秘等为主要表现。②慢性肾上腺皮质功能减退症:约半数出现低血糖的症状,多发生于空腹或进食前,有时在餐后1~2小时也可发生,由于患者对胰岛素敏感,血糖易于下降,同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生症状。但本病有特殊色素沉着,以及乏力、体重下降和低血压。③腺垂体功能减退症:部分病例有阵发性低血糖表现,一般是由于继发性肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退和生长激素缺乏所致。临床特点为同时有肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的表现。

高胰岛素血症性低血糖症

主要有以下3种情况:

  1. 糖尿病早期:部分糖尿病早期患者在进食后3~5小时常有轻度自发性低血糖表现,是由于β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌惰性延迟反应,可行糖耐量试验鉴别。
  2. 慢性肝病:肝脏调节血糖浓度功能不足,加之其对胰岛素灭活减少,而致空腹低血糖,血浆IRI正常或增高,但仅见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全者。此外,餐后高血糖与糖耐量降低也是肝硬化的基本代谢障碍,故鉴别并无困难。糖原贮积症时,也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖症,多见于儿童,临床有肝脾显著肿大。
  3. PHHI与胰岛细胞增殖症:有时,胰岛β细胞腺瘤样病和胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)并存(下表);PHHI的病因见后述。

药物(如胰岛素、磺脲类、格列奈类、乙醇、奎宁、氯奎宁、青霉胺、利多卡因、左氧氟沙星、加替沙星和干扰素等)所致的高胰岛素血症性低血糖症可搜索相关篇幅。

胰岛素瘤与空腹高胰岛素血症的鉴别

胰岛素瘤与空腹高胰岛素血症的鉴别

注:↑:升高;~:正常;↓:下降;-:阴性; +:阳性;若使用胰岛素的时间不长,尤其是使用纯化的人胰岛素,胰岛素抗体可阴性

非β细胞肿瘤所致的低血糖症

非β细胞肿瘤导致的空腹低血糖症多见于体积较大的间皮来源的纤维肉瘤、间皮瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管外皮细胞瘤、神经纤维瘤、淋巴肉瘤、肝细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤和类癌等。1/3以上发生于腹膜后,另1/3发生于腹腔内,其他在胸腔等处。部分患者在肿瘤被切除后还能引起轻度低血糖症,其原因未明。伴有低血糖症的类癌多来源于回肠、支气管或胰腺。常见的癌肿如胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和睾丸癌等极少发生低血糖症。白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和畸胎瘤偶尔发生低血糖症。成神经细胞瘤或副神经瘤,包括嗜铬细胞瘤也偶尔伴有低血糖症。来源于CD34+的成纤维干细胞肿瘤(如单发性纤维瘤)亦可伴有低血糖症,其发病机制与血IGF-2升高有关。肿瘤细胞还可分泌大量的IGFBP-6,是导致低血糖症的另一个重要病因。

为防止低血糖症反复发生,需要静脉输注大量的葡萄糖。因肝脏有很强的葡萄糖异生能力,因此只要肝糖原分解和肝糖异生能正常进行,血糖利用即使增多,一般也不会导致低血糖症。因此,在非β细胞瘤性低血糖症中,肝糖生成受抑制起了重要作用。多数非β细胞瘤性低血糖症患者的胰岛素分泌受抑制,血浆IGF-1正常,IGF-2升高,而胰岛素和C肽降低或正常。IGF-2有类胰岛素作用。另外,IGF-2抑制胰高血糖素和GH分泌,也间接降低血糖。

原发性肝癌伴低血糖症的发病机制和临床特征可能有某种特殊性,低血糖症是原发性肝细胞癌常见的异源激素分泌综合征。患者的血清胰岛素正常或升高,而IGF-1或巨IGF-2(15kD)升高。按组织学特征和与临床低血糖症的联系可分为两种类型。一种低血糖症见于生长快和分化不良的原发性肝癌晚期,血糖多在2.2~4.4mmol/L,低血糖症状可能明显,但很少发生严重的低血糖症或低血糖昏迷;另一种低血糖症见于生长较慢而分化较好的肝癌早期,一般无全身恶病质表现,但有频发性低血糖症发作,血糖很低,需用大剂量葡萄糖才可控制症状,给予胰高血糖素和糖皮质激素的效果不明显。原发性肝癌伴低血糖症的发生机制有以下3种可能:①IGF-2或巨IGF-2相关性低血糖症;②胰岛素分泌过多;③肝组织被大量破坏,肝糖生成不足。

胰岛β细胞增生引起胰源性非胰岛素瘤性低血糖综合征

胰腺影像检查阴性或高胰岛素血症不明显时,应考虑此种可能。动脉内钙刺激试验能发现胰岛分泌胰岛素明显增多,而延长的OGTT显示血清胰岛素仅轻度升高,确诊有赖于病理检查。

脑干功能紊乱导致的低血糖症

脑干性低血糖症可归入内源性高胰岛素血症性低血糖症中。脑干功能紊乱(Chiari畸形、脑疝、肿瘤、外伤、感染和脊髓膜膨出症等)常伴有间歇性高胰岛素血症。脑干功能紊乱时,通过神经反射引起间歇性胰岛素分泌及发作性低血糖症。

手术切除肿瘤

延迟手术有可能由于长期低血糖而致中枢性神经系统严重损害,或因患者过多进食而致肥胖,导致日后手术难度增加。

术式选择

手术常取上腹横切口或两肋下切口,以便充分暴露整个胰腺及周围脏器,仔细探查肝、肝门和胰腺组织,以了解有无转移灶。凡属可疑病灶和淋巴结均应作冷冻切片检查。如果发现在胰头、颈或体内有良性肿块,并位于胰腺表面,可作肿瘤剜出术;但如病变范围很大时,则作次全或全胰切除术,甚至Whipple手术,有根治可能。胰体和尾部恶性肿瘤可选用远端切除术治疗。如肿瘤已有肝内转移,无根治希望,则尽可能切除原发癌和转移灶,可使相当一部分患者术后症状缓解,减少术后化疗药物的剂量。

麻醉选择

由于大多数全麻药物对葡萄糖通过细胞膜具有抑制作用而影响血糖水平,因此一般不用全麻,而以硬膜外麻醉为宜。术中应防止发生低血糖症和肿瘤切除后的高血糖症。术前可应用糖皮质激素作准备,术中应用泵控匀速输入少量葡萄糖,可防止低血糖症发作对麻醉管理的影响。

术中定位

如果术中全胰探查未发现肿瘤,胰周组织亦正常,或原已作过1次或1次以上手术探查均阴性,而临床上又有低血糖症状,可在B超引导下行胰腺针吸活检或应用术中高分辨B超进行定位,尽量寻找肿瘤或增生灶。另一种办法是在术中用生长抑素受体γ探针闪烁(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)扫描,定位肿瘤灶,同时进行放疗。

在各种定位诊断均告失败后可选用以下措施进行处理:①盲目胰体-尾切除术,即切除门静脉以左的胰体尾部。有人认为胰岛素瘤既然均匀分布于胰头、体、尾部或甚至更多在体尾部,故盲目切除胰体尾部可有1/2~2/3成功的机会。但实际上并非如此,因为体尾部肿瘤较易发现,隐匿的肿瘤更多地遗留在头钩部。如果不是肿瘤而是增生,仅切除体尾部并不能解决问题,因此许多学者不主张盲目作胰体尾部切除。②有人认为,肿瘤隐匿在胰头和钩部的机会多,主张行盲目胰头-十二指肠切除术。但此种手术创伤大,并发症多,死亡率高,对于胰岛增生的病例更不合适。除个别学者外,绝大多数不同意采用此法。③以血糖为监测指标,自左至右切除胰腺,根据血糖上升值来决定切除胰腺的范围,切下的标本同时做冷冻切片组织学检查。

具体方法是:手术当日麻醉前2小时即停止给葡萄糖,麻醉诱导后测血糖,以后每15~30分钟测1次,切除胰腺后每5~15分钟测1次。血糖常在胰岛素瘤摘除后30分钟上升,如手术切除成功,血糖平均每小时上升1.33mmol/L。多数在切除80%左右时,即能见效。如切除至70%~80%时血糖仍不上升,为保留消化和胰腺的其他内分泌功能,一般不主张进一步切除,可在术后应用美克洛嗪(meclizine,meclozine)控制低血糖症。此种手术方法有假阳性和假阴性反应,即摘除肿瘤后血糖虽上升,但以后发现还有残留的肿瘤或功能亢进的增生胰岛组织,也有切除肿瘤后数小时才见血糖上升者。尽管如此,本法是目前比较可行的方法,尤其适用于手术探查阴性或已作过胰体尾部切除的病例。内镜超声定位加内镜下切除胰岛素瘤已应用于临床,其疗效可靠,无明显并发症。

Moore等对一例术后复发的胰岛素瘤患者行选择性胰动脉插管,注入微纤维胶原(microfibrillar-collagen)进行栓塞治疗,使患者空腹血糖和胰岛素水平迅速改善,随访11个月仍良好。但本法可致胰腺炎和十二指肠梗死,所以仅适用于不能手术切除的特殊病例。

饮食/糖皮质激素/胰岛素分泌抑制剂/链佐星/生长抑素缓解症状

非手术治疗应用于下列情况:①解除低血糖症状;②作为术前准备;③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者;④拒绝手术治疗或手术有禁忌证者;⑤手术未找到腺瘤或切除腺瘤不彻底,术后仍有症状者。恶性胰岛素瘤的药物治疗可减缓临床症状,即使已转移至肝和局部淋巴结的病例,其病程仍长达5~6年,故仍需积极治疗。

饮食疗法

少量多餐以避免低血糖发作,可应用吸收缓慢的糖类。在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。低血糖发作时,快速口服或静脉输入葡萄糖,以纠正低血糖症。

糖皮质激素类药物

对减轻症状有一定的效果,但由于常带来显著的副作用,不宜常规使用。

胰岛素分泌抑制剂

主要有:①二氮嗪:为噻嗪类利尿剂的衍生物。由于开放ATP敏感性K+通道,能直接抑制β细胞分泌胰岛素,兴奋β-肾上腺素能神经促进糖异生,减少外周葡萄糖的利用,升高血糖。该药可致水肿和钠潴留、胃肠不适和多毛,故常和利尿剂三氯噻嗪(trichlormethiazide)合用。二氮嗪的常用剂量为300~400mg/d,有时需1000mg/ d,同时给予三氯噻嗪2~8mg/d。②苯妥英钠:引起高血糖的机制不明,可能是由于抑制了胰岛分泌胰岛素,苯妥英钠中毒时常伴有高血糖症甚至高渗性高血糖状态。剂量为300~600mg/d,分3次服用。临床上胰岛素瘤低血糖发作易被误诊为癫痫发作,使用苯妥英钠治疗而使部分症状得以缓解,导致诊断更为延误,应引起注意。但一般仅1/3病例有效,且长期应用可致严重共济失调。③链佐星:强力阻抑DNA及蛋白质合成,还有抑制糖异生和吡啶核苷酸合成的作用。

曾用来治疗伴有肝脏转移的恶性胰岛素瘤,取得一定疗效。该药目前主要用于治疗胰岛β细胞癌,可单用,也可与氟尿嘧啶和氟化嘧啶(fluorinated pyrimidine)合用。一疗程剂量为每周1~1.5g/m2,或每日500mg/m2,连用5天,每6周1疗程。该药的副作用主要为胃肠道反应(恶心和呕吐)和肾损害。首先出现蛋白尿(1~2g/24h尿),继之发生肾小管酸中毒、肾性糖尿和氮质血症。但对骨髓无抑制作用。氯脲霉素(chlorozotocin)为链佐星的衍生物,作用与链佐星相似,但肾毒性很小。④生长抑素:对二氮嗪无效病例可试用。不宜手术者或因其他原因暂不宜手术者亦可用奥曲肽控制症状。

其他药物

主要有:①门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶):Schein等使用该药治疗1例其他治疗措施无效的胰岛素癌,取得疗效。该药可用于胰岛素癌患者短程姑息治疗。由于其毒性甚大,不宜常规应用。但又因该药对骨髓无抑制作用,故可配合其他药物应用。②普萘洛尔(心得安)和氯丙嗪:偶可作为胰岛素癌的辅助治疗。③其他药物:如结核菌素、长效胰高血糖素、柔红霉素和普卡霉素,多应用于恶性胰岛素瘤病例。

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