低血糖症的病因鉴别

低血糖症的临床表现无特异性,引起个体低血糖症的血糖阈值差异较大,而且长期的慢性低血糖症可无自觉症状,甚至血糖可持续低于2.8mmol/L,故易漏诊和误诊。在临床上,任何存在交感神经兴奋或神经精神症状的患者应疑及有低血糖症可能。

器质性低血糖症与功能性低血糖症鉴别

确定属于低血糖症后,应首先鉴别其性质和临床意义。有空腹低血糖症的患者也可有餐后低血糖症。如患者的低血糖症很有规律地发生于餐后某一时期,应在空腹后再测定血糖。如果饥饿不能激发,可基本排除器质性低血糖症的可能。如果临床上高度怀疑低血糖症,应在常规的混合餐后多次测定血糖,要求患者记录所发生的症状及其发生时间。除非有典型的低血糖症状和血糖下降以及血糖升高后低血糖症状消失(Whipple三联症),否则不能诊断为低血糖症。快速血糖测定不能用于诊断低血糖症。OGTT不能用于诊断可疑的低血糖症,因为10%的正常人在口服葡萄糖耐量试验时,2小时或2小时以上的血糖可下降至2.8mmol/L以下。

根据辅助检查鉴别低血糖症类型

在确定低血糖症后,应进一步明确其类型,即高胰岛素血症引起的低血糖症、升血糖激素缺乏引起的低血糖症或重症疾病和先天性疾病引起的低血糖症。但是,对于一个成年低血糖症患者来说,升血糖激素缺乏、重症疾病和先天性疾病引起的低血糖症很容易识别,所以临床鉴别的重点实际上仅仅是确定高胰岛素血症。

病史资料

详细的病史资料有助于排除胰岛素或其他药物所致的低血糖症。对于私用降糖药的患者,可通过检查尿或血样来明确诊断。器官功能衰竭引起的低血糖症可通过临床体检和常规检查明确诊断。除了先天性酶缺乏外,儿童性低血糖症多是自限性的。先天性酶缺陷症患者可有特征性的临床表现。如排除了这些原因,低血糖症的病因以胰岛素分泌过多和升血糖激素缺乏的可能性最大。低血糖刺激皮质醇、GH、胰高血糖素和肾上腺素的分泌。自发性低血糖症患者血液中这些激素的升高即可排除这些激素的缺乏或不足。对空腹低血糖症患者应常规估计是否有足够的GH和皮质醇分泌。由于胰高血糖素和肾上腺素缺乏极其罕见,因此不必常规测定。

空腹非高胰岛素血症性低血糖症

主要见于糖异生障碍性疾病(如肝肾衰竭和营养不良症)、升血糖激素缺乏性疾病(如慢性肾上腺皮质功能减退和GH缺乏)或非胰岛β细胞肿瘤。一般根据病史、临床表现和必要的辅助检查易于鉴别。非胰岛β细胞肿瘤以发源于上皮细胞和间质细胞肿瘤为常见,包括肝癌、肺癌、纤维瘤及纤维肉瘤等,其原因可能与肿瘤分泌IGF-2(尤其是巨IGF-2,big IGF-2)有关。根据原发肿瘤的临床表现,胰岛素、胰岛素原和C肽降低,而IGF-2升高可资鉴别。

一:营养不良

对营养不良者进行静脉营养支持治疗时,要注意监测血糖,警惕营养不良性反应性低血糖的发生,营养不良伴感染时,慎用甲基苄啶和磺胺甲基异唑等药物,因其可诱发严重低血糖。这类患者存在葡萄糖利用过度,即使静脉输注葡萄糖时,也可发生低血糖,应引起高度警惕。

二:慢性肾衰和慢性肝病

慢性肾衰患者血液透析期间,抗低血糖激素反应迟钝,透析前血糖<4.5mmol/L,透析期间未进食者极易发生低血糖。有人主张透析液中葡萄糖含量不能低于5.5mmol/L,以防发生透析性低血糖。因为肾功能不全时,肾脏对胰岛素的降解作用减弱,故糖尿病合并肾功能不全者胰岛素用量需减少,血糖控制不应过严。此外,尿毒症患者有蔗糖不耐受现象,肾糖异生受损和肝糖异生不足,可致空腹低血糖。慢性肝病的治疗应着力恢复肝脏功能,避免使用对肝脏有损害的药物。

三:非遗传性婴幼儿低血糖症

对于婴幼儿低血糖症患儿,要积极治疗原发病,避免不利饮食,消除引起低血糖症的诱因;少量多餐。对低体重儿、早产儿、围生期窒息儿、母亲有糖尿病和高血压等危险因素的新生儿应避免饥饿,空腹时间不超过3小时并定期监测,早产儿至少监测48小时。对于垂体危象和肾上腺危象患者,禁用镇静剂、口服降糖药物或胰岛素,以免发生严重的低血糖症。

四:非β细胞肿瘤所致低血糖症

最常见的是纤维肉瘤(fibrosarcomas)、神经纤维瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcomas)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcomas)、间皮瘤和血管外皮瘤(hemangiopericytomas)等。1/3位于胸腔内,1/3位于腹膜后,约11%位于腹腔内。患者血中IGF-2可升高或正常,IGF-1则明显受抑制。即使IGF-2正常,但由于其降解产物和生物利用度的改变也可能导致低血糖症;通常肿瘤中IGF-2 mRNA升高,且相当部分IGF-2以“大IGF-2”形式存在,大部分肿瘤相关性低血糖症患者血清中的高分子量IGF-2升高。脂肪分解受抑,非酯化脂肪酸水平低。患者尽管在葡萄糖利用、肝脏葡萄糖生成和脂肪分解方面存在胰岛素样作用,但其禁食状态的胰岛素水平受抑,由此推论可能存在胰岛素样物质作用引起低血糖症。Stuart等发现,直肠癌肝转移患者,肝脏和肌肉的胰岛素受体增加,外周组织对葡萄糖利用增加可能是肿瘤合并低血糖的原因。肝脏葡萄糖生成不足和升高血糖的激素不足也可能是低血糖原因。种种研究表明,肿瘤相关性低血糖原因是多因素的,不同肿瘤的低血糖原因可能不同。

间叶肿瘤的压迫症状能提示诊断。间叶肿瘤一般位于胸腔、腹膜后或腹腔内。多数的体积较大,通常有咳嗽、疼痛、呼吸困难、腹部不适和外周神经系统症状以及肿瘤本身的压迫症状和代谢异常等。在此基础上,还需积极寻找引起低血糖症的原发肿瘤,行胸、腹部影像学检查(X线片、B超、CT 和MRI等),必要时行血管造影进行肿瘤定位。注意同时采血测胰岛素,如低血糖时血浆胰岛素(μU/ml)/血糖(mg/dl)比值>0.3,要考虑胰岛素瘤的诊断;当比值<0.3,则应排除其他伴低胰岛素血症的低血糖症,如暴发性肝坏死、慢性肾衰竭、严重营养不良、肾上腺皮质功能减退、酒精中毒和长期应用抑制肝糖原分解的药物等。

空腹高胰岛素血症性低血糖症

实验室检查特点是:

  1. 血糖<3mmol/L,并伴可测出的血清胰岛素与C肽,而酮体阴性或极低,血游离脂肪酸和支链氨基酸降低;
  2. 血NH3升高(高胰岛素血症-高氨综合征);
  3. 血羟-丁酰肉碱(hydroxylcarnitine)和尿3-羟-戊二酸(3-hydroxyglutarate)升高,由于乙酰辅酶A脱氢酶(DADH)缺陷所致;
  4. 其他支持诊断的依据是:肌注或静注胰高血糖素后血糖有反应(升高1.5mmol/L以上),或皮下注射或静注奥曲肽后,血糖有反应或血清IGFBP-1降低。

测定血清C肽水平可鉴别内源性高胰岛素血症与外源性高胰岛素血症。如血糖低于2.2mmol/L,血C肽高于0.2nmol/L (0.6ng/ml),提示为内源性高胰岛素血症。由于磺脲类药物也可以引起胰岛素分泌,故应测定血、尿的磺脲类药物浓度。自身免疫性低血糖症除可发现胰岛素自身抗体的特殊情况外,游离胰岛素水平是降低的。

一:药源性低血糖症

在终止服药(至少是暂时的)后可迅速缓解,但在药物作用未完全消除时需注意维持血糖水平。如果确定是正在服用的药物导致的低血糖症,应立即停用,待低血糖症恢复及药物作用清除后方可改用其他类型的降糖药。胰岛素、磺脲类和格列奈类促胰岛素分泌剂引起的低血糖症已经被人们所熟知,但下列三类药物所致的低血糖症容易被忽视,在鉴别诊断时值得特别注意。

1)氟喹诺酮类抗生素导致低血糖症:

糖尿病患者和正常人使用氟喹诺酮(fluoroquinolone)可引起严重的低血糖发作,糖尿病患者在降糖治疗中应用该类药物的低血糖风险更大。低血糖症的发生机制可能与膜离子通道衰竭、少突胶质细胞凋亡(oligodendrocyte apoptosis)及葡萄糖再灌注所致的氧化应激(glucose reperfusion-induced oxidative stress)有关。严重低血糖症可进一步导致中心性脑桥髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis,CPM)。左氧氟沙星(levofloxacin)可引起低血糖症,如果同时使用了口服降糖药,则可导致严重的血糖下降。加替沙星(gatifloxacin)较左氧氟沙星更容易引起低血糖症和高血糖症,这种现象与药物的剂量无关。

2)干扰素引起低血糖症:

干扰素除了引起甲状腺损害外,还常常导致低血糖症,但仅见于糖尿病患者,其发生机制未明,可能与肝糖输出减少有关。据报道,干扰素可使糖尿病患者的血糖下降38.45%,HbA1c下降1.08%,体重减轻3.15kg。丙型肝炎合并糖尿病时,应注意减少胰岛素的用量,避免发生低血糖症。此外,这类患者也不宜用HbA1c来评价血糖的控制好坏。

3)非法降糖复方制剂引起的低血糖症:

这是近年来经常遇到的低血糖类型,虽然其病因和临床表现与前述的药源性低血糖症相同,但具有极大的隐蔽性和致死风险。据调查,非法复方降糖制剂很多,如诺和·唐维、胰康益寿胶囊、雪域唐清、圣首牌荞芪胶囊、康胰佳芙蓉芬粉(胶囊)、唐复焕胰素、天赐恩、胰愈降糖胶囊、仁合胰宝、三消扶胰丸、苦肽双清胶囊、清脂活脉胶囊、益肾糖灵胶囊、杞黄降低糖胶囊、生命唐安、六仁胶囊、胰宝安肽、胰泉灵胶囊、活胰化糖胶囊、化糖贴、降糖甲片、诺和糖康、雪莲活胰素、苦荠胶囊、双瓜糖安胶囊、参草消糖胰肾王、国宝活胰康、唐美胶囊和葛晶胶囊,等等。这些制剂的名称诱人,很能欺骗缺乏糖尿病知识的患者。在一些制剂中加入了磺脲类药物,如格列本脲(glyburide)或格列齐特(gliclazide),而且药品说明书只有中药成分介绍,对非法掺入的磺脲类药物不做任何说明。如果服用的剂量稍大,即可导致严重低血糖反应甚至昏迷。

4)非法壮阳制剂引起的低血糖症:

与非法降糖复方制剂比较,非法壮阳制剂(sexual enhancement preparation)引起的低血糖症相对少见。在昔多芬(sildenafil,万艾可,伟哥,viagra)中加入磺脲类药物的目的据说是为了寻求精神仿佛与兴奋刺激,但只要超过一定量,必然引起严重后果。事实上,服药后的精神仿佛已经是低血糖的严重反应。当非糖尿病患者,尤其是原有性行为异常的男性发生类似现象时,即需考虑非法壮阳制剂引起的低血糖症可能。这种低血糖症在2007~2008年间常见,据披露,是因为制剂被磺脲类药物“污染”所致,但在后来的低血糖症男性患者中,仍然偶尔见到,需要引起足够的重视。

5)普奈诺尔引起低血糖症:

普奈诺尔广泛用于临床许多疾病的治疗,近年来发现,其对婴幼儿血管瘤(finfantile hemangiomas)有良好疗效。但是,血管瘤又是非β细胞肿瘤性低血糖症的主要原因,因而,必须特别警惕低血糖的发生。此外,使用普奈诺尔治疗其他疾病时,亦应注意发生轻度的低血糖症。

二:胰岛素瘤

如果成年人存在空腹高胰岛素血症性低血糖症,在排除医源性因素后,应高度怀疑胰岛素瘤的可能。当血糖低于2.2mmol/L、血胰岛素≥6μU/ml和C肽≥200pmol/L时,也应高度怀疑胰岛素瘤的可能,但必须先排除磺脲类药物所致低血糖症。胰岛素瘤的诊断可搜索相关篇幅。

 胰岛素瘤的诊断流程

胰岛素瘤的诊断流程

胰岛素瘤是高胰岛素血症性低血糖症的常见病因,其中胰岛β细胞腺瘤约占84%(约90%为单个,10%为多个),其次为β细胞癌,再次为弥漫性胰岛β细胞增生。临床表现与其他原因引起的空腹低血糖症相同,主要表现为反复发作的低血糖症群,多发生于清晨餐前,也可见于午餐或晚餐前,饥饿、劳累、精神刺激、月经来潮和发热等可诱发。病情由轻渐重,由1年数次发作逐渐发展到1日数次发作;发作时间长短不一,最短3~5分钟,长者可持续数日。长期反复发作的低血糖可致中枢神经的器质性损害,遗留性格异常、记忆力下降、精神失常和痴呆等,常误诊为精神病或其他功能性疾病。胰岛素瘤的诊断可搜索相关篇幅。

一般首先确定为空腹高胰岛素血症性低血糖症,然后经影像检查证实胰腺存在肿瘤,如果表现不典型,应通过必要的动态试验明确诊断。偶尔,β细胞瘤仅分泌胰岛素原(proinsulin-secreting islet cell adenoma),因为血清胰岛素和C肽不高,此时应测定胰岛素原明确诊断。临床上,典型的Whipple三联症仍是胰岛素瘤最主要的诊断依据。胰腺占位病变与Whipple三联症是胰岛素瘤患者行开腹探查的确切指征;少数胰岛素瘤患者的血胰岛素水平可在正常范围内,故血胰岛素水平正常不要否定胰岛素瘤的诊断。低血糖症发作的治疗与一般原因引起者相同,手术切除肿瘤是本病的根治方法。

三:自身免疫性低血糖症

自身免疫性低血糖症(autoimmune hypoglycemia,AIH)又称胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome,IAS),由日本的Hirata于1970年首次报道,故又称Hirata病,其临床特征为反复空腹或餐后晚期的低血糖发作,血胰岛素水平升高,胰岛素自身抗体(IAA)或胰岛素受体抗体阳性。患者尽管可能有胰岛细胞增生,目前不主张手术治疗。严重的反复低血糖昏迷病例则需应用糖皮质激素和免疫抑制剂;必要时血浆置换治疗。Dozio等用123I标记的胰岛素闪烁扫描观察到一例严重的反复低血糖昏迷患者经血浆置换后低血糖很快消失,123I胰岛素的生物分布改善,但IAA滴度仅轻度下降。泼尼松治疗7个月后,血糖和胰岛素耐量恢复正常。在临床上,多数自身免疫性低血糖症患者可自行缓解,如为外源性胰岛素或服用含巯基药物(如甲巯咪唑、谷胱甘肽和卡托普利等)引起者,停药后数月可恢复正常,但如再次使用又可诱发本症,故禁止再次使用此类药物。

相关基因突变分析鉴别先天性高胰岛素血症病因

对于儿童和青少年患者,如果排除了后天性高胰岛素血症性低血糖症可能,那么就要考虑先天性高胰岛素血症的诊断,并用进一步的特殊检查,明确其分子病因(下表)。

高胰岛素血症性低血糖症

高胰岛素血症性低血糖症

先天性高胰岛素血症是β细胞胰岛素分泌调节紊乱引起的一种临床综合征,主要见于新生儿和婴幼儿,称为婴幼儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)。目前已知,至少有7个基因突变可引起PHHI,大约占全部PHHI病例的50%。在组织学上,PHHI分为弥漫性、局灶性和非典型性β-细胞增生。弥漫性增生为常染色体隐性或显性遗传,而局灶性为散发性;前者需要行近全胰腺切除术,而后者仅需局部切除即可。目前已知,引起弥漫性病变的突变基因有ABCC8、KCNJ11、GCK、GLUD1、HNF4A、HADH和SLC16A1;引起局灶性病变的突变基因有ABCC8和KCNJ11及父本单亲二倍体(uniparental disomy,UPD)。例如,ATP-敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,K-ATP)是维持血糖稳定的关键因素,调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌和血糖降低时的胰高血糖素分泌,并抑制肌肉和肝脏摄取葡萄糖,同时刺激摄食行为。因而,K-ATP 通道的失活性突变可引起先天性高胰岛素血症,见下图。临床上,可将先天性高胰岛素血症分为二氮嗪反应性和二氮嗪无反应性两类。β细胞糖代谢基因突变导致的先天性高胰岛素血症诊断确立后,首先给予二氮嗪口服,该药与SUR1结合,使K-ATP通道维持开放状态,防止β-细胞膜去极化和胰岛素分泌。

 β细胞糖代谢基因突变导致的先天性高胰岛素血症

β细胞糖代谢基因突变导致的先天性高胰岛素血症

注:①ABCC8和KCNJ11编码的K-ATP通道;②GLUD1编码的谷氨酸脱氢酶;③葡萄糖激酶为糖酵解的起始酶;④3-羟酰辅酶A脱氢酶为β氧化的关键酶,由HADH编码;⑤HNF4A活化性突变引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌过多;⑥单羧酶转运体由SLC16A1编码。

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