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No.58肾上腺疾病
焦点:

原发性醛固酮增多症的鉴别诊断依据

原醛症的亚型鉴别有助于指导治疗,其主要目的是对醛固酮瘤、PAH、特发性醛固酮增多症与GRA进行鉴别。醛固酮瘤和PAH可通过单侧肾上腺切除术而去除病因,完全纠正低钾血症,高血压的治愈率为30%~60%,但单侧甚至双侧肾上腺切除术不能纠正特发性醛固酮增多症和GRA所引起的高血压,故仅推荐药物治疗。如果用手术治疗原醛症,必须首先鉴别醛固酮瘤和特发性双侧肾上腺皮质增生(两类大约占所有原醛症病例的95%,其中1/3为醛固酮瘤、2/3为双侧特发性增生),醛固酮瘤可通过单侧切除肿瘤而治愈,而后者首选盐皮质激素拮抗剂治疗。但是醛固酮瘤与特发性双侧增生的病理生理过程是相互联系的,包括单侧单腺瘤、单侧双腺瘤、双侧单腺瘤、原发性单侧增生、双侧微结节增生或双侧大结节增生,而原醛症也可能伴有1个或多个无功能性意外瘤。

排除引起高血压的其他疾病

低肾素性原发性高血压

原发性高血压的发病与3种体液因素(RAA、胰岛素抵抗和细胞钙调节因子)有关。根据RAA的变化,可将原发性高血压分为低肾素性、正常肾素性和高肾素性高血压三类和容量依赖性(volume-dependent)与血管收缩物质依赖性(vasoconstrictor-dependent)两种;其中低肾素性高血压为容量依赖性,而高肾素性高血压为血管收缩物依赖性。但是,影响肾素活性的因素很多。例如,年龄对肾素活性有明显影响,肾素活性随增龄而下降;各类人种的肾素活性差异明显,一般白人的肾素活性都高于黑人;而食盐的摄入量对肾素活性有重要影响。约25%的原发性高血压属于低肾素型原发性高血压,其发生机制可能与以下因素有关:①肾上腺对血管紧张素-2(AT-2)呈过度反应,通过醛固酮的反馈机制而抑制肾素分泌;②高钠摄入时,醛固酮分泌不能被抑制而产生高血压;③有些患者在正常钠摄入时也有类似缺陷。低肾素型原发性高血压在用排钾利尿剂治疗或伴腹泻、呕吐等情况时,还可出现低血钾,故应注意鉴别。但本病通常无血、尿醛固酮升高,普通降压药治疗有效,停用排钾性利尿药后,血钾可恢复正常;同时,结合前述一些特殊检查亦可鉴别。

表观盐皮质激素过量

表观盐皮质激素过量(AME)是由于Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type Ⅱ,Ⅱ型11β-HSD2;CYP11B2)基因缺陷所致盐皮质激素代谢紊乱综合征,为遗传性低肾素性高血压的一种。CYP11B2基因突变导致AME和胎儿宫内发育迟滞,而CYP11B1缺陷引起表观皮质素还原酶缺陷症(apparent cortisone reductase deficiency)、胰岛素不敏感及向心性肥胖。本征的盐皮质激素过多是由于肾小管上皮细胞中的11β-HSD2活性过低,使盐皮质激素受体(MR)被过多的皮质醇结合所致。盐皮质激素的生物学作用表达过度并非盐皮质激素本身过多(血浆盐皮质激素下降)引起。盐皮质激素过多只是一种临床假象。

Liddle综合征

即假性醛固酮增多症,为一种家族性单基因遗传病,是由于编码远端肾小管上皮细胞钠通道蛋白β链或γ链的基因发生活化突变,使钠通道活性增高,钠重吸收增强,钠-钾交换和钠-氢交换过度加强,导致高血压、低血钾和碱血症,但尿酸化正常。肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制,肾上腺影像检查无异常,用螺内酯治疗无效,而用肾小管钠重吸收抑制剂氨苯蝶啶治疗的效果良好,可与原醛症鉴别。目前已能通过分子生物学方法进行分子诊断。

11β-羟类固醇脱氢酶缺陷症

11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)缺陷症可分为遗传性和获得性两类,无论哪种病因所致均引起盐皮质激素过多表现,但没有任何一种盐皮质激素过量的实验室依据,又称为功能性盐皮质激素过多综合征。11β-HSD缺陷时,糖皮质激素11位不能脱氢,皮质醇不能转变成皮质素,糖皮质激素与MR结合,发挥了盐皮质激素作用。

  1. 遗传性11β-HSD缺陷症:是一种临床少见的常染色体隐性遗传病,Ⅱ型11β-HSD分布于肾远曲小管和集合管,由16q22上一基因编码,现已发现了该基因的许多点突变,其中R337C突变使该酶催化皮质醇转化为皮质素的能力减弱。该病临床表现与原醛症十分相似,有低肾素性高血压、低血钾和碱血症,对螺内酯治疗反应良好,但体内醛固酮及其他盐皮质激素均极低,尿中主要排泄皮质醇的四氢代谢产物而缺少皮质酮的四氢代谢产物(正常人尿中皮质酮的代谢产物较皮质醇者多)。另外,患者对氢化可的松很敏感,少量给予即可诱发盐皮质激素过多表现,但这些症状又可被小剂量DXM抑制,显示此病发挥理盐激素作用的是皮质醇,DXM因潴钠作用弱,且对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴有强大的抑制作用,所以主要起拮抗剂样作用。当青少年有明显盐皮质激素过多症状,血皮质醇正常而尿17-羟类固醇低,在排除了11β-羟化酶缺陷症、17α-羟化酶缺陷症和原醛症时,应高度考虑此病的可能性。
  2. 获得性11β-HSD缺陷症:临床有许多由于长期摄入甘草制剂而诱发功能性盐皮质激素过多综合征的病例报道,其中一些因引起了严重的高血压和低血钾,甚至威胁生命。甘草酸在机体内通过水解形成葡萄糖醛酸和甘草次酸。葡萄糖醛酸促进药物在2相代谢反应中的生物转化,并促进胆红素的代谢而治疗不同类型的药物性肝病。甘草次酸的分子结构与类固醇激素相似,在体内可通过与糖皮质激素竞争性与受体结合延缓类固醇激素的代谢失活或直接与靶细胞受体结合而发挥类固醇激素样作用,从而抑制药物介导的免疫病理损伤。用药期间应警惕低血钾、高血压等副作用。甘草次酸(一种甘草活性成分)可导致明显盐皮质激素过多综合征,使尿皮质酮的四氢代谢产物减少,DXM同样能逆转这一效应。而对原发性ACI患者用甘草作盐皮质激素替代治疗时,仅在同时给予氢化可的松的情况下有效,提示甘草次酸抑制了11β-HSD活性,使糖皮质激素通过与MR结合发挥理盐作用。肾小球肾炎患者的11β-HSD活性减退,参与了疾病过程中的水钠潴留,但11β-HSD活性下降的原因不明。另外,甘琥酸钠亦能引起与甘草次酸相同的效应,但认为主要是通过抑制皮质醇的A环还原降解过程起作用的。

17α-羟类固醇脱氢酶(17α-HSD)缺陷症

CYP17A基因突变导致17α-羟类固醇脱氢酶缺陷症,引起肾上腺皮质醇合成不足,ACTH分泌增多,盐皮质激素特别是皮质酮和11-去氧皮质酮(11-DOC)合成增加。患者一般无ACI表现。DOC过度分泌可引起钠潴留、血容量增加和高血压,抑制PRA,使球状带醛固酮的分泌极度减少,并可伴有低血钾和碱中毒等表现。男性患者多表现为性发育障碍(假两性畸形);女性患者出生时正常,出生后则表现为第二性征不发育和原发性闭经。男、女患者几乎均无阴毛和腋毛生长。青春期后,血FSH和LH均明显升高。由于骨龄落后,骨骺融合延迟,患者在达成人年龄后身高仍可持续而缓慢生长。血ACTH水升高,17α-羟化类固醇(雄激素、雌激素、皮质醇、11-去氧皮质醇和17-羟孕酮等)极低或测不到,24小时尿17-KS和17-OHCS排泄量极少,而且在ACTH兴奋下亦无升高。血浆孕烯醇酮、孕酮、DOC、皮质酮及其18-羟产物升高,ACTH兴奋试验呈现过强反应,但可被糖皮质激素抑制。血浆PRA和醛固酮极低。

Cushing综合征和异源性CRH/ACTH分泌综合征

肾上腺皮质癌和异位CRH/ACTH分泌综合征易发生明显的高血压、低血钾和碱血症,但患者有原发病的典型症状和体征,血、尿皮质醇及其代谢产物增多,而醛固酮分泌无增高,不难鉴别。分泌其他盐皮质激素(除醛固酮外)的肾上腺癌可分泌除醛固酮以外的其他盐皮质激素(如去氧皮质酮),亦可引起原醛症样表现,但肾上腺癌瘤体通常较大,并伴有类固醇性激素异常。另外,血浆PRA,血、尿醛固酮均降低可资鉴别。

肾上腺意外瘤

意大利的1个多中心回顾性研究显示,89%的肾上腺意外瘤为无分泌功能肿块,6.2%为亚临床Cushing综合征,3.4%为嗜铬细胞瘤,0.89%是醛固酮瘤。而肾上腺意外瘤亦可与双侧肾上腺皮质增生、醛固酮瘤、原发性肾上腺皮质增生合并存在,造成对原醛症的病因分类诊断的困难。鉴别诊断主要依靠临床症状、激素含量筛查、影像检查、双侧肾上腺静脉插管采血激素测定等资料的综合分析,在非手术病例则应对患者肾上腺形态和功能进行长期随访。

排除其他原因所致的低钾血症

跨肾小管的钾浓度梯度(transtubular potassium concentration gradient,TTKG)是鉴别低钾血症病因的基础,TTKG=尿[K]/血[K]×血渗透压/尿渗透压;正常人钾负荷时,TTKG>10,因为Na扩张细胞外液,原醛症患者的低钾血症伴有血压升高,肾素降低而醛固酮升高。但是,当这些改变不典型时,尤其当肾素和醛固酮升高不明显或正常时,应排除AME、慢性甘草次酸/醛固酮类似物中毒、Liddle 综合征和肾上腺11-去氧皮质酮(DOC)分泌瘤可能,这些疾病的共同特点是血皮质醇正常且肾素和醛固酮均被抑制。另一方面,血压升高不明显的患者还要排除肾小管性酸中毒(尿NH4降低,代谢性酸中毒),Bartter /Gitelman综合征(尿Cl和尿Na升高)可能(下图)。一般可根据血压情况,首先分为低钾血症伴高血压和低钾血症不伴高血压两类;低钾血症伴高血压的病因鉴别如上所述,而低钾血症不伴高血压的病因查找往往困难;因此需要根据酸碱平衡紊乱情况进行鉴别。
 

 低血钾伴高尿钾(TTKG)的鉴别程序

低血钾伴高尿钾(TTKG)的鉴别程序

注:TTKG:transtubular K+gradient,肾小管钾离子梯度;AME:apparent mineralocorticoid excess,表观盐皮质激素过多;DOC:11-deoxycorticosterone,11-去氧皮质酮;ACTH:adrenocorticotrophic hormone,促肾上腺皮质激素; RTA:renal tubular acidosis,肾小管性酸中毒;GS:Gitelman syndrome,Gitelman综合征; BS:Bartter syndrome,Bartter综合征。

排除继发性醛固酮增多症

此类高血压多因肾素分泌增多而引起继发性醛固酮升高。肾动脉狭窄性高血压、恶性高血压等均由于肾缺血,刺激肾素-血管紧张素系统,导致继发性醛固酮增多而合并低血钾。但本病患者血压呈进行性升高,较短时间内即出现视网膜损害和肾功能损害,往往有氮质血症和酸中毒表现。有时,继醛症亦可表现为正常肾素性高血压。其中有些病例实属高肾素性高血压或低肾素性高血压,PRA正常可能是病情不同或检测误差造成的。

原醛症与继醛症的鉴别要点是原发疾病的表现和血肾素活性。原醛症的血肾素活性被抑制而继醛症的血肾素活性明显升高,原醛症与继醛症的鉴别要点是:①血钠:原醛症存在着血渗透压的重调(osmostat resetting)现象,因而血钠稍高于正常上限水平(约150mmol/L);而绝大多数继醛症患者的血钠稍低于正常。②肾素活性:原醛症的血肾素活性被抑制而继醛症的血肾素活性明显升高。③原发疾病:引起继醛症的原发疾病可分为有效血容量减少的疾病(肾动脉狭窄、充血性心衰、肝硬化、失盐性肾病、特发性水肿和滥用利尿剂等)和原发性肾素增多的疾病(肾素瘤、Bartter综合征等),而原醛症无原发疾病可查。

慢性肾病

任何原因引起的慢性肾病都可以导致继发性醛固酮增多症,临床上常见于肾动脉狭窄、肾小管性酸中毒、Fanconi综合征和肾病综合征。

  1. 肾动脉狭窄:在肾区可听到血管杂音,静脉肾盂造影、放射性肾图等可发现一侧肾功能减退,而肾动脉造影可确诊。另外,根据患者肾素-血管紧张素系统活动增高,可与原醛症鉴别,但亦要警惕肾动脉狭窄合并原醛症以及终末期肾病合并原醛症的情况,两者都可能掩盖原醛症的表现而致漏诊。其他需与原醛症鉴别的慢性肾脏疾病主要有失盐性肾病、肾小管性酸中毒和Fanconi综合征。失盐性肾病常由慢性肾炎和慢性肾盂肾炎导致肾髓质高渗状态受损,肾脏潴钠功能障碍,引起低血钠和低血容量,继而引起继发性醛固酮增多。本病肾功能损害较严重,尿钠排泄增高,常伴脱水或酸中毒。低钠试验中尿钾不减少,血钾不升。螺内酯试验不能改善低血钾和高血压。肾素-血管紧张素系统活性增高也可资鉴别。
  2. 肾小管性酸中毒:是由于远端肾小管泌H+障碍或近端小管重吸收障碍引起尿酸化失常、丢失碱,导致慢性酸中毒和电解质平衡紊乱。实验室检查示高氯性酸中毒、尿酸化障碍、血钙、磷偏低而碱性磷酸酶升高,氯化铵负荷试验阳性有助于诊断本病。
  3. Fanconi综合征:是由于先天性或后天性原因引起近曲小管转运功能障碍,使一些正常情况下由肾小管重吸收物质,如葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐及其他电解质等,大量从尿中排出,因此也伴有尿钾排泄增多,尿酸化功能受损及低钾血症。但临床上还有生长迟缓、先天畸形、矮小、骨骼畸形、脱水、酸中毒、尿糖、氨基酸及其他电解质排泄增多等表现。
  4. 引起继发性醛固酮增多的其他疾病:患者因大量尿蛋白丢失,血浆蛋白减少,渗透压下降,有效血容量下降,激活RAA系统。慢性肾衰时,由于RAA被刺激,引起继发性醛固酮增多。失盐性肾病、肾小管性酸中毒和Fanconi综合征也是引起继醛症的常见原因。Ⅰ型肾小管酸中毒时,尿中丢失钠和钾盐,常伴有继发性醛固酮增多和明显低钾血症。肝硬化使血浆醛固酮增高,从而促进和加重水肿的形成。轻度经前期水肿与月经周期明显有关,由于在黄体期血浆PRA增强,醛固酮分泌增加,发病可能与雌激素增多引起的醛固酮增多有关。

肾素分泌瘤

该肿瘤起源于肾小球旁细胞,分泌大量肾素引起高血压、低血钾,发病年龄轻,高血压严重,血浆PRA很高,B超、CT或血管造影可显示肿瘤。手术切除肿瘤可治愈。

Bartter/Gitelman综合征

现在已知该综合征代表了以肾脏电解质转运异常为基础而分子机制各不相同的一组常染色体隐性遗传病,按遗传和临床特征至少可分为3种亚型:产前或新生儿Bartter综合征、经典Bartter综合征和Gitelman综合征。Bartter综合征以氯化钠(NaCl)的过度消耗、血容量不足、肾小球旁细胞肥大、高肾素血症和继发性醛固酮增多为特点。由于血管壁对AT-2、醛固酮、血钠的刺激缺乏反应,血压不升高,导致肾素持续分泌,醛固酮持续升高。重症新生儿Bartter综合征还常伴有其他先天性异常,如神经性耳聋等;经典Bartter综合征亦大多在6岁前发病,幼儿期常有脱水、低血压表现,20%的病例有低镁血症,尿钙排泄正常或增高,与编码氯通道 (CLCNKB)的基因突变有关,引起氯离子重吸收障碍。Gitelman综合征是一种病情较轻的亚型,有低镁血症和低尿钙,可以此特点与前两型鉴别,患者发育迟缓,尿前列腺素E排出正常,PTH分泌减少并常合并软骨钙化,可能与低镁血症有关。本型与噻嗪类利尿剂敏感性Na+/Cl-同运载蛋白(TSC)突变有关。但这些基因缺陷还不能解释所有Bartter综合征患者的临床变化。Gitelman综合征的RSS系统亦被激活。有时,Bartter综合征患者的血醛固酮明显升高,伴严重低钾血症,PRA增高而无水肿和高血压。Bartter综合征的低血钾和碱中毒应与低氯饮食和氯丢失性腹泻或幽门梗阻等肾外失盐引起的假Bartter综合征、原醛症、Liddle综合征、其他肾小管疾病等进行鉴别。

妊娠高血压和雌激素所致的高血压

常发生于妊娠的20周后。妊娠期的高血压有如下几种:①慢性原发性高血压;②先兆子痫;③先兆子痫伴慢性原发性高血压;④暂时性高血压。服用雌激素(如避孕药)可刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统,引起高血压、低血钾。鉴别主要根据服药史,停药后症状好转,以及血浆肾素、AT-2和醛固酮含量均升高进行判断。

假性醛固酮增多症

某些中草药含甘草甜素(glycyrrhizin),可引起代谢性碱中毒、高血压和低血钾,而ACEI可部分延缓假性醛固酮增多症的发生。如长期使用盐皮质激素、GH、糖皮质激素、口服避孕药、雌激素、雄激素、交感胺激动剂、交感胺促分泌剂(苯丙胺、可卡因)等,均可导致高血压。

其他继发性醛固酮增多症

在充血性心力衰竭、肝硬化失代偿期、肾病综合征等与周围性水肿有关疾病状态下,由于有效血容量不足,刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统和(或)醛固酮代谢清除减慢,产生继发性醛固酮增多症。可根据基础疾病、肾素-血管紧张素系统兴奋,以及肾上腺影像检查正常等与原醛症鉴别。正常饮食情况下,大多数充血性心力衰竭患者的醛固酮分泌率正常。但当肝脏清除醛固酮的能力减弱,血浆醛固酮增高,加之利尿剂应用,使血容量不足,兴奋RAA系统,高醛固酮血症较之血浆PRA增强及AT-2增多更为明显。

分析和鉴别影像检查阴性的原醛症病因

如果原醛症的诊断无误,而影像检查未能发现病变,这种情况强烈提示特发性醛固酮增多症、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症、肾素反应性醛固酮分泌瘤或异位醛固酮分泌腺瘤的诊断。

特发性醛固酮增多症

主要临床表现与肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤相似,多数为肾上腺双侧球状带弥漫性增生,少数为局灶性增生,并可伴有小结节。醛固酮的分泌反应对AT-2的作用增强。血管紧张素转移酶抑制剂可使血压下降,血钾升高,醛固酮分泌减少,而血管紧张素转移酶抑制剂对原发性醛固酮瘤的反应不明显。

在醛固酮瘤和原发性肾上腺增生患者血浆中,18-羟皮质酮基础水平常>100ng/dl(正常为10.1ng/dl±6.5ng/dl),而特醛症患者则低于此值。18-羟皮质醇(18-OH-cortisol)和18-氧皮质醇(18-oxocortisol)是皮质醇经C-18氧化途径形成的衍生物,GRA患者显著升高,尤其后者常3~4倍于醛固酮的含量。醛固酮瘤和原发性肾上腺增生者亦有升高,但低于血醛固酮,而特醛症者正常。同时测定24小时尿18-氧皮质醇和18-羟皮质醇有帮助于醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症与GRA的鉴别。醛固酮瘤患者呈轻至中度升高,特发性醛固酮增多症正常,而GRA升高10倍以上。

在原醛症的病因鉴别中,最困难和最重要的是醛固酮瘤与特发性醛固酮增多症的鉴别,因为两者的病因、发病机制和治疗方法均殊有不同。醛固酮瘤与特发性醛固酮增多症的鉴别的方法有体位试验、盐水滴注抑制试验、血和尿18-羟皮质酮和18-氧皮质醇、18-羟皮质醇测定、放射性碘化胆固醇肾上腺扫描、双侧肾上腺静脉插管分别采血测定PRA和醛固酮。此外,在确定醛固酮瘤或特发性醛固酮增多症后,还应注意两种变异型原醛症的鉴别,即醛固酮瘤中的肾素反应性醛固酮瘤和特发性醛固酮增多症中的单侧肾上腺增生症。

糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症

醛固醇增多为CRH/ACTH依赖性,有家族发病倾向,一般为中等程度的高血压,部分病例的血压可正常。低血钾亦为轻度至中度,高醛固酮血症的程度亦较轻,有时可正常,但PRA被明显抑制。治疗性地塞米松抑制试验可使患者的血压下降,血钾上升,醛固酮水平和肾素活性恢复正常。血浆18-氧皮质醇、18-羟皮质醇显著升高。分子生物学检查可发现嵌合基因(CYP11B1/CYP11B2)。

肾素反应性醛固酮分泌腺瘤

又称为血管紧张素Ⅱ反应性皮质腺瘤。其临床主要表现有高血压、低血钾、多尿等。高血压大多为缓慢进展过程,对一般降压药无明显反应。少数患者的血钾可正常,但尿钾每日在25mmol/L以上。因低血钾抑制胰岛素分泌,故可发生葡萄糖耐量减低。

异位醛固酮分泌瘤

肿瘤可发生在肾脏、残余肾上腺或卵巢等部位。主要表现为低血钾和高血压。醛固酮分泌为自主性,但肾素和AT-2被抑制。

肾上腺意外瘤

有些患者(如低钾血症合并肾上腺意外瘤时)的原醛症一时难以确定,因为肾上腺“意外瘤”既可能是良性的无功能瘤,又可能属于良性或恶性的醛固酮瘤,有时甚至是多激素分泌瘤。但因处于疾病的早期而无法确诊。一般嗜铬细胞瘤和恶性结节的诊断较容易,皮质醇瘤的确定较难而无功能性结节和醛固酮瘤的诊断最困难。①应该确定意外瘤增强扫描前和增强剂洗脱后的CT值(Hounsfield units,Hu),因为Hu有助于“意外瘤”的性质鉴别。例如,良性结节的直径多<3cm,Hu值<10;增强剂洗脱后>50%。②应通过血和尿儿茶酚胺及其代谢产物来排除嗜铬细胞瘤可能,尤其当结节直径≥4cm或有恶性征象时,必须反复测定并做必要的动态试验。③当患者存在糖耐量异常、超重而骨量降低时,排查的重点是Cushing综合征。④当患者存在高血压或可疑性低血钾时,应重点排查原醛症。追踪监测的主要项目是血钾、肾素、醛固酮和肾上腺结节的形态变化,通常每3~6个月复查1次,并根据结节的变化追踪1~2年。如果任何检查项目提示原醛症而诊断依据仍然不足,需要延长追踪时间。

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