认识原醛症
原发性醛固酮（aldosterone，ALD）增多症（primary hyperaldosteronism，简称原醛症）属于低肾素活性高血压中的一种，是1955年首先从原发性高血压患者中发现的一种内分泌性高血压类型。患者的主要临床特征为高血压、低血钾、肌无力、多尿、血浆PRA受抑及醛固酮升高，又称为Conn综合征。近年报道，原醛症的发病率急剧上升（占原发性高血压的5%～10%）。如果采用新的诊断标准（新的原醛症诊断标准特别强调血浆醛固酮/肾素活性比值），那么以前的许多低肾素性原发性高血压证实为原醛症，其中大部分为“亚临床原发性醛固酮增多症（subclinical primary hyperaldosteronism）”，其特点是血醛固酮正常而血浆肾素活性明显降低。看来，以前的血醛固酮正常参考值范围上限值需要重新确定。
特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism，IHA，简称特醛症）与原发性高血压的关系密切。有人认为，特醛症是一种进展性高血压；早期可能表现为生化异常，数年后出现高血压，但由于增龄使血管和肾上腺皮质对AT-2的敏感性下降，特醛症的病情反而减轻。此外，长期用醛固酮受体阻滞剂可有效控制特醛症的症状，因为此类降压药可延缓心血管并发症的发生，而且可阻止局部组织醛固酮对内皮细胞和单核细胞的有害作用。
Lim等从465例高血压患者中筛选出43例原醛症（9.2%）。在瑞典，8.5%的高血压患者为原醛症。这些差异可能与局部地区发病率较高或筛查方法改进有关。原醛症的发病高峰为30～50岁，但新生儿亦可发病，女性多于男性，男女之比约为1∶1.3。
原醛症的一系列临床表现均由过量醛固酮引起，主要表现为高血压和低血钾性碱中毒，伴血浆醛固酮升高和肾素-血管紧张素系统受抑制。但由于引起原醛症的病因不同，各型的临床表现又有一定差异。
原醛症分为七种类型
原醛症的病因可分为肾上腺醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症、原发性肾上腺皮质增生、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌、家族性醛固酮增多症、混合性肾上腺皮质瘤（mixed adrenal adenoma，MAA）和其他特殊类型的醛固酮增多症等7类，见下表。临床上以肾上腺醛固酮瘤和特醛症多见。
原发性醛固酮增多症的分类
肾上腺醛固酮瘤
肾上腺醛固酮瘤（APA）占原醛症的70%～80%，以单侧肾上腺腺瘤多见，双侧或多发性腺瘤少见，个别病例可为一侧腺瘤伴对侧增生。腺瘤同侧和对侧肾上腺组织可以正常、增生或伴结节形成，亦可发生萎缩。有一种变异型醛固酮瘤对肾素有反应，称为肾素反应性醛固酮瘤（aldosterone-producing rennin-responsive adenoma，APRA），其特点是立位时肾素和醛固酮升高。肾素反应性醛固酮瘤是醛固酮瘤的特殊类型，17α羟化酶和17，20-裂链酶突变导致肿瘤生成过量的醛固酮。
特发性醛固酮增多症
特醛症即双侧肾上腺球状带增生症，占成人原醛症的10%～20%，而在儿童原醛症中，此型的比例更高。一般特醛症的高血压和低血钾不如特醛症严重，其病理变化为双侧肾上腺球状带增生，增生的皮质伴或不伴结节，增生病因不明。组织学上具有肾上腺球状带被刺激的表现，而醛固酮合酶基因并无突变，但表达增多且酶活性增强。特醛症的发生有以下特点：①垂体POMC产物，如β-MSH、γ-MSH和β-END兴奋醛固酮分泌，但尚无证据表明POMC产物在特醛症患者血液循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度；②可能存在与POMC无关的垂体醛固酮刺激因子，但尚未得到证实；③有些患者用血清素拮抗剂赛庚啶可使血醛固酮下降，提示血清素活性增强可能与本症的发病相关；④球状带对AT-2敏感性增强，用ACEI类药可使醛固酮分泌减少。
家族性醛固酮增多症
家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）分为FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和MENⅠ3型。
- FH-Ⅰ：即糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）。GRA是常染色体显性遗传病，其特点是糖皮质激素可抑制醛固酮过量分泌，且长期治疗能维持抑制效应，提示醛固酮分泌依赖于ACTH。其特有的生化异常为18-羟皮质醇和18-氧皮质醇明显增多，这一现象在醛固酮瘤中亦可见到，但醛固酮瘤患者18-氧皮质醇很少超过醛固酮的含量，而在GRA中则数倍于醛固酮浓度。GRA的分子缺陷已基本明确，是8号染色体复制时出现异常，编码11β-羟化酶的CYP11B1基因和同源染色体上编码醛固酮合酶的基因CYP11B2发生非对等交换，CYP11B1基因中的ACTH反应调节元件与CYP11B2基因编码区的上游启动子嵌合，导致醛固酮合酶在束状带异位表达，并受ACTH调节，所以GRA的病理表现为束状带明显增生而非球状带增生。嵌合基因的表达较野生型醛固酮合酶基因表达更强，除非ACTH被持续抑制；醛固酮对ACTH的刺激反应明显强于对肾素/AT-2的反应。另外，野生型醛固酮合酶基因亦有功能缺陷，因为长期糖皮质激素治疗后，大多数患者的醛固酮水平仍对AT-2刺激的反应差，且伴有高于正常的PRA和较低的醛固酮/PRA比值。该症的男性患者高血压较严重。
- FH-Ⅱ：亦为家族性疾病，常染色体显性遗传，病因尚不清楚。醛固酮的高分泌可由肾上腺皮质增生或醛固酮瘤引起，与FH-Ⅰ不同的是患者的醛固酮水平不被DXM抑制，基因检测也未发现CYP11B1/CYP11B2嵌合，因而醛固酮合酶基因CYP11B2与本型的发病无关。
- MENⅠ：原醛症可与肢端肥大症或与原发性甲状旁腺功能亢进症同时存在。肾上腺腺瘤、甲状旁腺腺瘤和垂体腺瘤是多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（MENⅠ）中的少见类型。
原发性单侧肾上腺皮质增生
原发性单侧肾上腺皮质增生（primary unilateral adrenal hyperplasia，PAH）约占原醛症的1%，与特醛症的双侧肾上腺球状带增生不同，PAH仅为单侧增生，但生化特征与醛固酮瘤更相似，行肾上腺单侧或双侧次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。
肾上腺皮质醛固酮癌
少于1%的原醛症由肾上腺皮质醛固酮癌（aldosterone-secreting adrenocortical carcinoma，ASAC）引起。癌肿往往同时分泌糖皮质激素、类固醇性激素，但亦有单纯分泌醛固酮的病例报道。
混合性肾上腺皮质瘤（mixed adrenal adenoma，MAA）
有时肾上腺皮质瘤（或高功能结节）同时分泌醛固酮和皮质醇，其发病机制未明。患者可兼有原醛症和CS表现。
其他特殊类型的原醛症
除上述类型外，临床上其他特殊类型的原醛症有：①肾素反应性醛固酮分泌腺瘤（血管紧张素Ⅱ反应性腺瘤）：高血压缓慢进展，对一般降压药无明显反应，血钾正常，但尿钾增多；②异位醛固酮分泌腺瘤/癌（ectopic aldosterone-producing adenoma and carcinoma，EAA）：可发生在肾脏、残余肾上腺或卵巢。醛固酮分泌增多为自主性，肾素和血管紧张素-2被抑制；③特发性肾上腺皮质增生伴醛固酮增多症：有的原醛症介乎醛固酮瘤和特醛症之间，其形态表现为双侧肾上腺皮质增生，但其生化改变更像醛固酮瘤，对螺内酯治疗有良好反应，但肾上腺部分切除手术的效果差。
动物实验发现，大的钙激活的钾通道（large Ca-activated K channels，BK）突变引起一种新的内分泌性高血压类型，并可能与原醛症的发病有关。BK由1个α 孔（BKα）和1个β亚基（BKβ1-4）组成，由BKβ1基因编码。BK基因敲出后，动物的血管平滑肌张力增高，引起高血压。但是否与人类的原醛症相关，仍未明确。
高血压对降压药不敏感
高血压主要与大量醛固酮的潴钠作用有关：①钠潴留使细胞外液扩张，血容量增多；②血液和血管壁细胞内钠离子浓度增加，使管壁对去甲肾上腺素等加压物质反应增强。由于高血容量和高血钠的存在，对肾素-血管紧张素系统产生抑制，不仅基础肾素-血管紧张素活性低，而且在站立、利尿、低盐饮食等刺激因素作用后也不能如正常人那样升高。然而，血钠浓度增高和血容量扩张到一定程度时，心房内压力感受器受刺激，心房肌分泌心钠素（心房利钠素，以前称为“利钠因子”），后者为一种排钠、利尿、降压的循环激素，它抑制肾近曲小管钠重吸收，使远曲小管的钠离子浓度增加，超过醛固酮作用下的重吸收钠能力，尿钠排泄增加（“脱逸现象”），这是本症较少出现水肿及恶性高血压的重要原因。
原醛症引起的高血压有4种类型：①缓慢进展型高血压：随病程持续性升高，或略呈波动性上升，但一般呈良性经过，血压约170/100mmHg。②急性进展型高血压：较少见，血压呈进行性升高，严重者可达210/130mmHg。患者因高血压长期未被控制而引起冠状动脉瘤/主动脉夹层动脉瘤。③轻度高血压：血压仅轻度升高，酷似早期的原发性高血压，且有一定波动性。④正常血压型原醛症：血压始终在正常范围内，但术后发生低血压，说明术前仍存在相对性高血压。
原醛症所致的高血压为继发性高血压，用一般降压药治疗的疗效差，但血压仍存在昼夜节律，夜间血压较低。患者常诉头昏、头痛。病因去除后，原醛症引起的继发性高血压可被完全治愈，早期治疗的疗效满意，不遗留高血压并发症。GRA者用糖皮质激素治疗的效果显著，而醛固酮瘤（或增生）经手术切除后即痊愈。但如未予治疗或治疗过晚，长期高血压可导致各种靶器官（心、脑、肾）损害，出现各种并发症，如急性心脑血管事件、慢性心衰、慢性肾功能不全等。Nishimura等发现脑血管意外发生率为15.5%，蛋白尿和肾功能不全分别为21.4%和6.9%。因此，如患者的血压在180/110mmHg以上，或血钾在3.0mmol/L以下，要先行降压治疗，禁忌作刺激试验和双侧肾上腺静脉插管采血检查。
过量醛固酮和低钾血症引起器官损害
心肌肥厚
原醛症患者较原发性高血压更容易引起左心室肥厚，心室肥厚的程度与高血压的严重性不呈比例，而且其发生往往先于其他靶器官损害。盐皮质激素对血管重建（angio-remodelling）有明显影响，可导致血管周围纤维化、血管壁增厚和心肌纤维化。另有人发现，原醛症患者血浆中内源性洋地黄样物质（EDLS）升高，而病因去除后EDLS恢复正常，心肌肥厚亦逐渐得到改善。因此认为，EDLS可能亦与心肌肥厚有关。心肌肥厚使左心室舒张期充盈受限，心肌灌注不足，因此运动后原醛症患者较一般高血压患者更易诱发心肌缺血。
心衰与心律失常
醛固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重要作用，它不仅引起电解质紊乱和高血压，许多研究提示，醛固酮还促进心肌纤维化。动物实验发现心脏成纤维细胞有对醛固酮高亲和力的类固醇受体，醛固酮能刺激心肌间质成纤维细胞中胶原合成和积聚，最终引起心肌纤维化、心脏扩大和顽固性心力衰竭，这一过程被认为与细胞内钙信号系统有关，因为醛固酮拮抗剂和钙通道阻滞剂对心肌有保护效应。低血钾可引起程度不一的心律失常，以期前收缩、阵发性室上速较常见；严重者可诱发心室颤动。心电图可有典型的低血钾表现，如Q-T间期延长、T波增宽或倒置、U波明显、T-U波融合成双峰等。
慢性肾病
肾脏可表达RAA系统的的所有组分，如肾素原、肾素、AT-1、血管紧张素转换酶、AT-2、AT-1受体和AT-2受体，其中AT-2是RAA系统中的主要效应激素，AT-2通过AT-1/AT-2受体作用于肾脏和心血管而引发一系列病变。长期的低钾血症可导致生长发育延迟与心、肾功能障碍。血管紧张素受体阻滞剂可阻止上述病理生理过程，达到治疗目的。长期大量失钾，肾小管上皮发生空泡变性，肾浓缩功能减退和多发性肾囊肿，引起多尿、夜尿增多，继而出现烦渴、多饮、尿比重低且对AVP不敏感。过多的醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾石病及尿路感染。长期继发性高血压则可致肾动脉硬化、蛋白尿和肾衰，但并不能凭白蛋白尿来判断肾功能状况。
肌无力与周期性瘫痪
低血钾表现为肌无力或典型的周期性肌瘫痪。肌瘫痪通常先为双下肢受累，严重者可波及四肢，甚至发生呼吸肌瘫痪，危及生命。发作较轻者可自行恢复，较重者需经口服或静脉补钾方可缓解。瘫痪发作与血钾降低程度相关，但细胞内、外的钾离子浓度差及其他电解质浓度变化对症状的发生、对肌瘫痪起更重要的作用。肌瘫痪以夜间发作较多，劳累、寒冷、进食高糖食物、排钾利尿剂为常见的诱发因素。
引起肌无力的另一种少见原因是横纹肌溶解症（rhabdomyolysis），原醛症患者可因严重低钾血症而导致横纹肌溶解，如果患者的肌肉疼痛伴肌酶活性明显升高，应想到此种可能。
肢端麻木与手足搐搦
临床常可见原醛症患者发生肢端麻木、手足搐搦及肌痉挛，这是由于低钾引起代谢性碱中毒，碱血症使血游离钙降低，加之醛固酮促进钙、镁排泄，造成游离钙降低及低镁血症。严重低血钾即可引起搐搦发作。
糖代谢异常
缺钾引起的胰岛素抵抗一般不导致继发性糖尿病，但可引起胰岛β细胞释放胰岛素减少，因此原醛症可出现糖耐量减低。有研究表明，醛固酮过多可能直接影响胰岛素的活性，即使血钾正常，增高的醛固酮亦使胰岛素敏感性降低。原醛症患者尿钙排泄增多，为了维持正常血钙，PTH分泌增多。另外，醛固酮瘤患者血浆瘦素低而肾上腺髓质素（AM）升高，后者的血浓度与肿瘤大小有关，术后可改善糖代谢，其机制不明。
