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No.35肾上腺疾病
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先天性肾上腺皮质增生:11β-羟化酶缺陷症

11β-羟化酶缺陷症(CYP11B缺陷症,11β-hydroxylase deficiency)为CAH中的较少见类型,一般约占所有CAH病例的5%~8%。在以色列则高达20%,在普通白人人群中,经典型CYP11B缺陷症的发病率大约为1/10万活婴,相应的杂合子发生率约0.6%,基因频率为0.003;以色列的发病率高达0.14%~0.20%活婴,相应的杂合子发生率为2.3%~2.8%,基因频率为0.012~0.014。这些患者可追溯到北非起源的犹太人家系,特别是来自摩洛哥和突尼斯的犹太后裔,该人群内近亲婚配率高。非经典型CYP11B缺陷症的发病率目前尚不清楚,但估计与CYP21缺陷症的非经典型相似。

11β-羟化酶突变导致皮质醇减少

人类的CYP11B有两种同工酶,即CYP11B1(11β-羟化酶)和CYP11B2(醛固酮合酶),由第8号染色体长臂(8q21~q22)上的两个基因(7kb)编码。各含有9个外显子和8个内含子。两个基因具有高度同源性(外显子序列达95%,内含子序列约90%)。两基因相距约30kb。在正常肾上腺内,CYP11B2基因的表达水平低,而CYP11B1基因的表达水平高,CYP11B1基因的转录受cAMP的调节,但在醛固酮瘤,CYP11B2基因呈高表达。在原代培养的人球状带细胞中,AT-2明显增加CYP11B1和CYP11B2基因的转录。ACTH对CYP11B1基因表达的刺激作用比AT-2强得多,但对CYP11B2基因的转录无影响。CYP11A缺陷症为常染色体隐性遗传性疾病,由CYP11B1基因突变引起酶蛋白的结构和功能异常(p.M88I、p.W116G、p.P159L、p.A165D、p.K254、A259del、p.R366C、p.T401A),可分为经典型和非经典型两类。祖籍在摩洛哥的以色列犹太后裔是本症的高危人群,其中几乎所有患者的CYP11B1基因均携带同样的错义突变(Arg448His、R448H),使CYP11B的活性下降或丧失。CYP11B1基因突变导致皮质醇合成障碍,并由于DOC的堆积而引起高血压;CYP11B2基因突变导致醛固酮合成障碍,故有失盐表现;而CYP11B1基因和CYP11B2基因间发生重组所产生的杂合基因则可引起醛固酮合成调控的改变,使球状带变得对ACTH敏感而不再受肾素-血管紧张素Ⅱ的调节,引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症特殊类型。CYP11B基因异常使11-去氧皮质醇和11-去氧化皮质酮不能转化为皮质醇和皮质酮,但肾上腺性激素合成通路无障碍,因而合成过多雄激素,使女性患者表现男性化。由于过多的11-去氧皮质酮这一中间产物也具有盐皮质激素作用,故可导致高血压和低钾血症。

CYP11B1和CYP11B2是线粒体细胞色素P450单氧化酶,其合成之初均含有503个氨基酸残基,切除信号肽后生成含479个氨基酸残基的成熟蛋白。两种酶蛋白的氨基酸序列有93%是相同的,其分子量分别为51kD和49kD。两种同工酶均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇发生11β-羟化,分别生成皮质酮和皮质醇。另外,CYP11B2还可使皮质酮18-羟化和18-氧化而生成醛固酮。CYP11B1的18-羟化作用仅及CYP11B2的1/10,故而不是合成醛固酮的主要酶。这提示CYP11B1主要在束状带催化皮质醇的合成,而CYP11B2主要在球状带催化醛固酮的合成。这种假说已在CYP11B缺陷症和皮质酮甲基氧化酶Ⅱ(CMOⅡ)缺陷症的临床研究中得到证实。在CYP11B缺陷症患者中,11-去氧皮质酮(DOC)和11-去氧皮质醇不能被进一步转化成皮质酮和皮质醇,皮质醇的合成减少,ACTH分泌增加刺激肾上腺皮质的束状带增生,产生过量的皮质酮和皮质醇的前体物质。这些前体物质中的一部分通过17α-羟化酶/17,20裂链酶转而进入肾上腺性激素合成途径。此外,DOC是一种弱的盐皮质激素,CYP11B缺陷症DOC升高,故引起钠潴留和血容量增加,进而抑制PRA,导致球状带醛固酮分泌减少。因而,可认为PRA抑制是CYP11B缺陷症的特征性改变。与21-羟化酶缺陷症相似,CYP11B缺陷症患者中肾上腺性激素合成增加,DHEA、雄烯二酮和睾酮升高。

CYP11B缺陷症的杂合子携带者(如患者父母)没有生化异常(ACTH兴奋反应亦正常)。这与CYP21缺陷症的杂合子携带不同,后者在ACTH兴奋后,血浆17α-羟孕酮有不同程度的升高。

高血压伴失盐是经典型11β-羟化酶缺陷症的突出表现

大约2/3的经典型CYP11B缺陷症患者有高血压。DOC 的18-羟和19-去甲代谢物是强作用的盐皮质激素,但在CYP11B缺陷症患者中并未观察到这两种代谢产物的持续性升高。少数患者在婴幼儿期可出现盐皮质激素缺乏的症状,如高钾血症、低钠血症和低血容量等。在某些病例中,这些症状可由于应用糖皮质激素治疗所引起,糖皮质激素治疗很快抑制了束状带DOC的过量分泌,而球状带的功能在治疗前已长时期被过量分泌的DOC所抑制,难以迅速恢复,因而不能通过迅速增加醛固酮的分泌来代偿DOC的突然减少,故出现失盐表现。经典型CYP11B缺陷症的女性男性化表现及其发生机制与CYP21缺陷症类似,但男性化的程度与盐皮质激素及高血压的程度无相关性。

非经典型(迟发型、轻型)CYP11B缺陷症患者的血压往往正常,或仅有轻度升高,其他临床表现则与非经典型CYP21缺陷症相似。患者出生时外生殖器一般正常。女性患者可在青春期前后出现轻度阴蒂肥大,有些成年妇女可仅有多毛及月经稀发等表现。ACTH兴奋试验示血11-去氧皮质醇和DOC明显升高。

雄激素过多伴高血压提示11β-羟化酶缺陷症

CYP11B缺陷症患者的血皮质醇降低而CYP11B前体物质增多,血DOC基础值和ACTH兴奋后增高,血液中肾上腺来源的雄激素基础值和尿四氢化合物代谢产物增多,雄激素分泌过多伴高血压要考虑CYP11B缺陷症的可能。CYP11B缺陷症特异性激素诊断指标包括血浆DOC、11-去氧皮质醇基础值及ACTH兴奋反应,也可测定血17-羟孕酮、DHEA和 Δ4-A或24小时尿17-OHCS、17-KS、孕三醇或17-生酮类固酮(KGS)。若在ACTH刺激下,上述激素明显升高,应考虑CYP11B缺陷症的诊断。大多数经典型CYP11B缺陷症患者的上述激素都明显升高,但有些患者可仅有某种或几种指标升高。

经典型患者血浆与尿四氢-11-去氧皮质醇增高。与CYP21缺陷症患者不同,CYP11B缺陷症携带者ACTH兴奋试验后血浆CYP11B前体物质正常。测定羊水四氢-11-去氧皮质醇可于产前作出CYP11B缺陷症的诊断,如用等位基因特异性PCR(AS-PCR(allele-specific PCR)对CYP21B基因突变进行筛选。对这种方法不能识别的基因突变,可用CYP21B基因精确测序来确定。CYP21B基因分析是最早用于CAH产前诊断的方法。其优点为敏感度高,但错误率亦较高。

治疗与CYP21缺陷症基本相同,严重高血压者宜手术切除过度增生的双侧肾上腺。

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